LN-145 nebo LN-145-S1 při léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním karcinomem vaječníků, trojitě negativním karcinomem prsu (TNBC), anaplastickým karcinomem štítné žlázy, osteosarkomem nebo jinými sarkomy kostí a měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Věk mezi 18 a 70 (subjekty ve věku 16-70 mohou být zařazeny do kohorty s osteosarkomem).
• Subjekty musí být ochotné a schopné poskytnout informovaný souhlas. U pacientů mladších 18 let musí jejich rodiče nebo zákonní zástupci podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Subjekty musí mít oblast nádoru přístupnou excizní biopsii (mohou být povoleny biopsie jádra, jak je podrobně uvedeno v protokolu) pro generování TIL odděleně od cílové léze, která má být použita pro hodnocení odpovědi, a navíc k ní.
• Jakákoli předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně radiační terapie, chemoterapie a biologických/cílených látek, musí být přerušena alespoň 28 dní před zařazením do přípravy terapie TIL. Paliativní terapie může být přijata během období screeningu se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) pro léze, u kterých se neočekává, že budou použity pro generování TIL nebo jako cílové léze.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (do 7 dnů od zařazení).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (transfuze povolena) (do 7 dnů od zařazení).
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (do 7 dnů od zařazení).

• Alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) a aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN)

  • Pacienti s jaterními metastázami mohou mít jaterní funkční testy (LFT) =< 5,0 x ULN (do 7 dnů od zařazení).
• Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (do 7 dnů od zařazení).
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (do 7 dnů od zařazení).
• Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN (povolena korekce s vitaminem K), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (která by měla být řízena podle institucionálních norem před a po excizní biopsii) (do 7 dny zápisu)
• Těhotenský test s negativním sérem (ženy ve fertilním věku) (do 7 dnů od zařazení)
• Subjekty nesmí mít potvrzenou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty musí mít 12svodový elektrokardiogram (EKG) nevykazující žádnou aktivní ischemii a Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) kratší než 480 ms.
• Subjekty musí mít také negativní dobutaminový zátěžový echokardiogram. Pokud nelze provést žádný z těchto testů, může subjekt dokončit alternativní kardiologické vyšetření považované za klinicky vhodné na základě doporučení kardiologie.

• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny praktikovat schválenou vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu a po dobu 1 roku po dokončení lymfodeplečního režimu. Schválené metody antikoncepce jsou následující:

  • Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek).
  • Nitroděložní tělísko (IUD).
  • Podvázání vejcovodů nebo hysterektomie.
  • Stav subjektu/partnera po vazektomii.
  • Implantovatelné nebo injekční antikoncepce.
  • Kondom plus spermicid.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Funkční testy plic (spirometrie) prokazující hodnotu usilovného výdechu (FEV) 1 větší než 65 % předpokládané hodnoty nebo usilovnou vitální kapacitu (FVC) větší než 65 % předpokládané hodnoty.
• Pouze kohorta ovariálního karcinomu: Subjekty musí mít nemucinózní histologii vysokého stupně (karcinosarkomy jsou povoleny).
• Pouze kohorta rakoviny vaječníků: Subjekty musely selhat alespoň ve dvou předchozích liniích chemoterapie (tj. frontline adjuvantní chemoterapie plus jedna další linie pro recidivující/progresivní onemocnění) a mají onemocnění rezistentní na platinu.
• Pouze kohorta TIL-ICI rakoviny vaječníků: Stejná jako výše uvedená „rakovina vaječníků“.
• Pouze kohorta TIL-ICI rakoviny vaječníků: Zařazena po aktivaci protokolu verze 2.0.
• Pouze kohorta s osteosarkomem: Jedinci s osteosarkomy musí relabovat nebo se stát refrakterními na konvenční léčbu a dostávali režim zahrnující nějakou kombinaci vysokých dávek methotrexátu, doxorubicinu, cisplatiny a/nebo ifosfamidu.
• Pouze ostatní kohorta kostních sarkomů a sarkomů měkkých tkání: Subjekty s dediferencovanými chondrosarkomy, dediferencovaným obrovským kostním nádorem, obrovskobuněčným kostním nádorem, nediferencovaným pleomorfním sarkomem kosti nebo vysoce kvalitními neklasifikovanými sarkomy kostí musely dostat alespoň jednu předchozí linii terapie, pokud neexistuje žádná standardní terapie první volby, v takovém případě je zařazení jako počáteční terapie povoleno.
• Pouze kohorta jiných sarkomů kostí a měkkých tkání: Jedinci s jinými sarkomy měkkých tkání, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie.
• Pouze kohorta sarkomu TIL-ICI: Subjekty s osteosarkomy musí relabovat nebo se stát refrakterními na konvenční terapii a dostávali režim zahrnující nějakou kombinaci vysokých dávek methotrexátu, doxorubicinu, cisplatiny a/nebo ifosfamidu.
• Pouze kohorta TIL-ICI sarkomu: Subjekty s dediferencovanými chondrosarkomy, dediferencovaným obrovskobuněčným nádorem kosti, obrovskobuněčným nádorem kosti, nediferencovaným pleomorfním sarkomem kosti nebo neklasifikovanými sarkomy kosti vysokého stupně, musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie, pokud neexistuje žádná standardní terapie první volby, v takovém případě je zařazení jako počáteční terapie povoleno.
• Pouze kohorta sarkomu TIL-ICI: Jedinci s jinými sarkomy měkkých tkání, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie.
• Pouze kohorta sarkomu TIL-ICI: Zapsána po aktivaci protokolu verze 2.0.
• Pouze anaplastický a málo diferencovaný karcinom štítné žlázy: Patologické nálezy podporující klinický dojem anaplastického karcinomu štítné žlázy. Diagnóza může zahrnovat konzistentní nebo naznačující terminologii spojenou s: anaplastickým karcinomem štítné žlázy, nediferencovaným karcinomem, skvamózním karcinomem; karcinom s vřetenovitými, obřími buňkami nebo epiteliálními rysy; málo diferencovaný karcinom.
• Pouze kohorta anaplastického a málo diferencovaného karcinomu štítné žlázy: Měřitelné vzdálené metastatické onemocnění podle RECIST v1.1.
• Pouze anaplastická a málo diferencovaná kohorta karcinomu štítné žlázy: Subjekty, u kterých je plánována chirurgická resekce jejich nádoru, nebo subjekty, u kterých je plánována operace ke stabilizaci dýchacích cest (tj. tracheostomie). Subjekty, které mají v době souhlasu stabilní dýchací cesty, jsou způsobilé, pokud existuje nádor, který lze resekovat pro výrobu TIL.
• Pouze anaplastická a málo diferencovaná kohorta karcinomu štítné žlázy: Předchozí ozáření krku zevním paprskem je povoleno, pokud existuje měřitelná léze, která může být biopsií (oddělena od oblasti ozářeného nádoru) a alespoň jedna další pro posouzení odpovědi RECIST.
• Pouze kohorta TIL-ICI-TNBC: Subjekty musí mít potvrzenou diagnózu metastatického trojnásobně negativního karcinomu prsu (stadium IV nebo recidivující) histologicky potvrzenou podle stagingového systému AJCC.
• Subjekty musí mít TNBC, definovaný ze standardních patologických testů jako negativní na ER a PR (<10% barvení nádoru) a negativní na HER2 (IHC<3, počet kopií genu neamplifikován; podle pokynů ASCO/CAP).
• Subjekty musely mít alespoň 1 a ne více než 3 předchozí linie systémové protinádorové terapie pro metastatické onemocnění.
• Resekabilní léze musí mít průměr minimálně 1,5 cm.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní nebo nekontrolovaná interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhajících nebo aktivních infekcí, poruch koagulace nebo jiných závažných onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému. Hlavní řešitel (PI) nebo jeho/její pověřená osoba učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti zápisu.
• Pacienti s aktivní virovou hepatitidou.
• Pacienti, kteří mají při screeningu ejekční frakci levé komory (LVEF) < 45 %.
• Pacienti s anamnézou předchozí adoptivní buněčné terapie.

• Přetrvávající předchozí toxicity související s léčbou vyšší než stupeň 2 podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)4.03, s výjimkou periferní neuropatie, alopecie nebo vitiliga před zařazením do studie.

  • Pacienti, kteří měli zdokumentovaný průjem nebo kolitidu stupně 2 nebo vyšší v důsledku předchozí imunoterapie, museli být asymptomatičtí po dobu nejméně 6 měsíců nebo měli po kontrolním vyšetření před zařazením normální kolonoskopickou léčbu podle vizuálního posouzení.
  • Pacienti s endokrinopatiemi souvisejícími s imunoterapií (např. hypotyreóza nebo hypopituitarismus, kteří jsou stabilní na hormonální substituci) a kontrolovaní hormonální substitucí, jsou povoleny.
• Primární imunodeficience.
• Historie transplantace orgánů nebo krvetvorných kmenových buněk.
• Chronická léčba steroidy, avšak prednison nebo jeho ekvivalent je povolen v dávce =< 10 mg/den.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Přítomnost závažného psychiatrického onemocnění, která by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo jím pověřené osoby bránila adekvátnímu informovanému souhlasu.
• Anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění včetně aktivního, známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vyřešenými vedlejšími účinky z předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů, vitiligo, psoriáza, diabetes 1. typu nebo vyřešené dětské astma/atopie. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, by nebyly vyloučeny. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou vyloučeni.
• Anamnéza klinicky významné chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), astma, intersticiální plicní onemocnění nebo jiné chronické plicní onemocnění.
• Anamnéza druhé malignity (diagnostikovaná v posledních 5 letech). Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií. U kohorty rakoviny štítné žlázy mají subjekty vyšší pravděpodobnost předchozí rakoviny. Proto pro tuto kohortu není anamnéza předchozího karcinomu štítné žlázy nebo jiných indolentních karcinomů považována za vylučující, pokud jsou podle názoru ošetřujícího lékaře takové karcinomy indolentní nebo je nepravděpodobné, že by ovlivnily celkovou prognózu založenou na aktivním karcinomu štítné žlázy.
• Anamnéza známých aktivních metastáz centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zahájením lymfodeplece.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před zahájením lymfodeplece.
• Pacienti, kteří mají kontraindikaci nebo anamnézu hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku nebo pomocnou látku terapie TIL nebo na jiná studovaná léčiva: nemyeloablativní-lymfodeplece (NMA-LD) (cyklofosfamid, mesna a fludarabin); IL-2; antibiotika aminoglykosidové skupiny (tj. streptomycin, gentamicin); jakákoliv složka formulace TIL infuzního produktu včetně lidského sérového albuminu (HSA), IL-2 a dextranu-40, nivolumabu nebo ipilimumabu.
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle úsudku vyšetřovatele významně zvýšila rizika účasti.