Immunoterapia e radiochirurgia combinate per il cancro colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

Fattori di malattia

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di cancro colorettale (CRC).
• CRC metastatico o ricorrente, ritenuto chirurgicamente o medicalmente non resecabile.
• I soggetti hanno ricevuto due o più terapie standard disponibili note per prolungare la sopravvivenza e per le quali sarebbero considerate idonee, sia in ambito adiuvante che metastatico. Tali terapie dovrebbero includere regimi contenenti oxaliplatino e irinotecan in combinazione con una fluoropirimidina, se appropriato (ad es. FOLFOX e FOLFIRI o loro varianti). I soggetti che non sono in grado di ricevere oxaliplatino e/o irinotecan a causa di allergia o ipersensibilità, o a causa di preoccupazioni relative agli effetti collaterali di oxaliplatino e/o irinotecan, potranno ricevere meno di due linee di terapie standard prima dell'arruolamento in questo studio .
• I pazienti devono avere almeno due metastasi epatiche, separate da ≥2 cm, e misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo) come ≥2 cm mediante TC/MRI. Una delle metastasi deve essere suscettibile di biopsia e SBRT.

Considerazioni generali

• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• piastrine ≥100.000/mcL
• emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Consenso informato scritto firmato
• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio.

Criteri di esclusione:

Fattori di malattia / Caratteristiche del tumore

• Ha un fenotipo MSI-H o un deficit noto di MMR.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.

Precedenti trattamenti e prove

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.° Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

Comorbidità, farmaci e agenti di modulazione immunitaria

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o steroidi locali, ad esempio steroidi per via inalatoria o topica, a una dose inferiore all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno, non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
• Storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio, a composti di composizione chimica o biologica simile
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali.
• Evento di sanguinamento significativo negli ultimi 12 mesi che pone il paziente a rischio di procedura di iniezione IT intraepatica in base alla valutazione dello sperimentatore.

• Farmaci anticoagulanti o antipiastrinici che non possono essere interrotti prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001, tra cui:

  • Aspirina che non può essere interrotta per 7 giorni prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001.
  • Coumadin che non può essere interrotto per 7 giorni prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001.
  • Eparina a basso peso molecolare (LMWH) che non può essere interrotta >24 ore prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001.
  • Eparina non frazionata (UFH) che non può essere interrotta >4 ore prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001.
  • Inibitore orale diretto della trombina (dabigatran) o inibitore diretto del fattore Xa (rivaroxaban, apixiban ed endoxaban) che non può essere interrotto per 4 giorni prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001.
  • NOTA: LMWH o UFH possono essere utilizzati per far passare i pazienti all'assunzione e alla rimozione dei suddetti anticoagulanti (se ritenuto appropriato dal medico curante) prima dell'iniezione intratumorale di CMP-001 purché l'ultima dose di LMWH sia somministrata >24 ore prima ai trattamenti e l'ultima dose di ENF viene somministrata >4 ore prima dei trattamenti.