Kombineret immunterapi og radiokirurgi for metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Sygdomsfaktorer

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af kolorektal cancer (CRC).
• Metastatisk eller tilbagevendende CRC, der anses for kirurgisk eller medicinsk uoperabel.
• Forsøgspersoner har modtaget to eller flere tilgængelige standardterapier, der vides at forlænge overlevelsen, og som de ville blive betragtet som egnede til, hvad enten det er i adjuverende eller metastatisk sammenhæng. Sådanne behandlinger bør omfatte regimer indeholdende oxaliplatin og irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin, hvis det er relevant (f.eks. FOLFOX og FOLFIRI eller deres varianter). Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at modtage oxaliplatin og/eller irinotecan på grund af allergi eller overfølsomhed, eller på grund af bekymringer vedrørende bivirkningerne af oxaliplatin og/eller irinotecan, vil få lov til at modtage mindre end to linjer af standardbehandlinger før tilmelding til denne undersøgelse .
• Patienter skal have mindst to levermetastaser, adskilt med ≥2 cm, og målt i mindst én dimension (længste diameter) som ≥2 cm ved CT/MRI. En af metastaserne skal være modtagelig for biopsi og SBRT.

Generelle betragtninger

• Alder ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
• blodplader ≥100.000/mcL
• hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• total bilirubin ≤ 1,5 x ULN undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et totalt bilirubinniveau < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
• kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved brug af Cockcroft Gault-formlen)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en IRB godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietests.

Ekskluderingskriterier:

Sygdomsfaktorer / Tumorkarakteristika

• Har en MSI-H-fænotype eller en kendt MFR-mangel.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.

Tidligere behandlinger og forsøg

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 3 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har tidligere haft et monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.° Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.

Comorbiditeter, medicin og immunmodulerende midler

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med type I-diabetes mellitus, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig. Personer, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroider, f.eks. inhalerede eller topiske steroider, i en dosis på mindre end det, der svarer til 10 mg prednison dagligt, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Kendt medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for alle undersøgelseslægemiddelkomponenter, over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Tidligere stamcelletransplantation.
• Signifikant blødningshændelse inden for de sidste 12 måneder, der udsætter patienten for risiko for intrahepatisk IT-injektionsprocedure baseret på Investigators vurdering.

• Antikoagulerende eller trombocythæmmende medicin, der ikke kan afbrydes før CMP-001 intratumoral injektion, herunder:

  • Aspirin, der ikke kan seponeres i 7 dage før CMP-001 intratumoral injektion.
  • Coumadin, der ikke kan seponeres i 7 dage før CMP-001 intratumoral injektion.
  • Heparin med lav molekylvægt (LMWH), som ikke kan seponeres >24 timer før CMP-001 intratumoral injektion.
  • Ufraktioneret heparin (UFH), der ikke kan seponeres >4 timer før CMP-001 intratumoral injektion.
  • Oral direkte thrombinhæmmer (dabigatran) eller direkte faktor Xa-hæmmer (rivaroxaban, apixiban og endoxaban), som ikke kan seponeres i 4 dage før CMP-001 intratumoral injektion.
  • BEMÆRK: LMWH eller UFH kan bruges til at overføre patienter til og fra ovenstående antikoagulantia (hvis den behandlende læge skønner det passende) før CMP-001 intratumoral injektion, så længe den sidste dosis af LMWH administreres >24 timer før til behandlinger og sidste dosis UFH administreres >4 timer før behandlinger.