NR nella neuropatia periferica indotta da chemio

Le neuropatie periferiche sono un effetto collaterale dose-limitante, invalidante e debilitante praticamente di ogni classe nota di agenti chemioterapici e sono indicate come neuropatie periferiche indotte da chemioterapia (CIPN) (Seretny et al., 2014). L'incidenza e la gravità della CIPN aumentano con l'aumentare della dose cumulativa, della frequenza di somministrazione e del numero di cicli terapeutici. Ben il 68% dei pazienti ha CIPN se valutato entro 30 giorni dal completamento del trattamento. I pazienti manifestano parestesie, disestesie (una spiacevole sensazione anomala, spontanea o evocata), iperalgesia (aumento del dolore dovuto a uno stimolo che normalmente provoca dolore), allodinia (dolore dovuto a uno stimolo che normalmente non provoca dolore), intorpidimento o perdita di sensibilità , o dolore continuo di natura bruciante, lancinante o simile a una scossa elettrica. Il CIPN può ridurre seriamente la qualità della vita di un paziente e può interferire con la cura di sé e le attività della vita quotidiana. La gravità della CIPN può anche richiedere la riduzione della dose dell'agente chemioterapico, il ritardo del successivo ciclo di chemioterapia o l'interruzione completa del trattamento (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) è un coenzima redox essenziale necessario per la vitalità cellulare, la bioenergetica di base e il trasporto assonale rapido (Yang e Sauve, 2016). Svolge un ruolo importante nella protezione contro il danno assonale da danno meccanico o neurotossico (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Il riboside di nicotinammide (NIAGEN®) è una forma di vitamina B3 e un precursore nel percorso di sintesi del NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi and Sauve, 2013). La somministrazione orale di NIAGEN® aumenta i livelli di NAD+ nel sangue, nel fegato, nei muscoli scheletrici e in altri tessuti (Canto et al., 2012; Hamity et al, 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) è stato segnalato per prevenire l'ipersensibilità tattile e attenuare la dimensione affettiva della nocicezione in un modello murino di CIPN (Hamity et al., 2017) Previene anche i segni di neuropatia periferica in un modello murino di diabete (Trammell et al., 2016) Lo studio pilota di fase II a braccio singolo proposto esaminerà se la somministrazione giornaliera di NIAGEN®) può prevenire la progressione della CIPN in soggetti con carcinoma mammario in stadio IV o carcinoma ovarico, endometriale, peritoneale o delle tube di Falloppio ricorrente resistente al platino che ricevono una volta infusioni settimanali di paclitaxel per 12 settimane.

In questo studio, alle persone con carcinoma mammario metastatico o carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino che ricevono infusioni settimanali di paclitaxel o nab-paclitaxel e si prevede di sopravvivere per almeno 3 mesi verrà offerta l'opportunità di iscriversi a questo studio quando sviluppano un neuropatia periferica di almeno grado 1. Anche le persone con neuropatia periferica di grado non superiore a 2 dalla precedente terapia possono iscriversi a questo studio se ricevono infusioni settimanali di paclitaxel o nab-paclitaxel. Al momento dell'arruolamento, gli operatori sanitari esamineranno la gravità complessiva della neuropatia del partecipante e assegnerà un grado di riferimento. I partecipanti completeranno anche due brevi questionari che segneranno in modo più specifico come la neuropatia periferica interferisce con le funzioni quotidiane della vita. Al termine dell'infusione di paclitaxel o nab-paclitaxel verrà prelevato un piccolo campione di sangue per misurare i livelli di paclitaxel. Il partecipante verrà quindi inviato a casa con capsule di NIAGEN® da assumere due volte al giorno. Ogni settimana al ritorno in clinica verrà prelevato un piccolo campione di sangue prima dell'infusione di paclitaxel per misurare i biomarcatori per NIAGEN® e verranno prelevati altri campioni di sangue per valutare la chimica clinica, i reni e la funzionalità epatica. Un altro campione di sangue verrà prelevato dopo l'infusione di paclitaxel o nab-paclitaxel per misurare i livelli di paclitaxel o nab-paclitaxel. L'operatore sanitario incontrerà il paziente ogni settimana per valutare la gravità complessiva della neuropatia periferica e il partecipante risponderà a un altro questionario con domande più specifiche. Una volta al mese, al partecipante verrà chiesto di compilare un secondo questionario. I partecipanti assumeranno 300 mg/giorno di NIAGEN® nella prima settimana e 1000 mg/giorno nelle successive 11 settimane. Lo studio si concluderà una settimana dopo la dodicesima infusione di paclitaxel o nab-paclitaxel. Gli operatori sanitari contatteranno il partecipante in vari momenti fino a 6 mesi per monitorare il loro stato.

A partire dal completamento dello studio da parte del decimo partecipante e proseguendo con ogni partecipante successivo fino a 39, utilizzeremo un approccio statistico bayesiano (Lee e Liu, 2008; ovvero probabilità predittiva) per determinare se NIAGEN® ha prevenuto un peggioramento della neuropatia. Questo approccio ci permette di fare una prima determinazione di futilità. Stabiliremo anche se NIAGEN® ha ridotto la necessità di ritardare o diminuire le dosi di paclitaxel o nab-paclitaxel a causa della gravità della neuropatia periferica. I risultati di questo studio informeranno la progettazione di un successivo studio clinico in cieco, randomizzato, controllato con placebo.