NR bei Chemo-induzierter peripherer Neuropathie

Periphere Neuropathien sind eine dosislimitierende, behindernde und schwächende Nebenwirkung praktisch jeder bekannten Klasse von Chemotherapeutika und werden als Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathien (CIPN) bezeichnet (Seretny et al., 2014). Häufigkeit und Schweregrad der CIPN steigen mit zunehmender kumulativer Dosis, Verabreichungshäufigkeit und Anzahl der Therapiezyklen. Bis zu 68 % der Patienten haben CIPN, wenn sie innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Behandlung beurteilt werden. Die Patienten leiden unter Parästhesien, Dysästhesien (ein unangenehmes anormales Gefühl, ob spontan oder hervorgerufen), Hyperalgesie (verstärkter Schmerz durch einen Reiz, der normalerweise Schmerzen hervorruft), Allodynie (Schmerzen aufgrund eines Reizes, der normalerweise keine Schmerzen hervorruft), Taubheit oder Gefühlsverlust , oder anhaltende Schmerzen, die in der Natur brennen, stechen oder einem Elektroschock ähneln. CIPN kann die Lebensqualität eines Patienten ernsthaft beeinträchtigen und die Selbstversorgung und Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen. Die Schwere der CIPN kann auch eine Reduzierung der Dosis des Chemotherapeutikums, eine Verzögerung des nächsten Chemotherapiezyklus oder einen vollständigen Abbruch der Behandlung erforderlich machen (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al ., 2013).

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ist ein essentielles Redox-Coenzym, das für die Zelllebensfähigkeit, grundlegende Bioenergetik und schnellen axonalen Transport erforderlich ist (Yang und Sauve, 2016). Es spielt eine wichtige Rolle beim Schutz vor axonaler Verletzung durch mechanische oder neurotoxische Verletzungen (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Nicotinamid-Ribosid (NIAGEN®) ist eine Form von Vitamin B3 und ein Vorläufer im Syntheseweg von NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi und Sauve, 2013). Die orale Verabreichung von NIAGEN® erhöht die NAD+-Spiegel in Blut, Leber, Skelettmuskel und anderen Geweben (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) wurde berichtet, dass es taktile Überempfindlichkeit verhindert und die affektive Dimension der Nozizeption in einem Rattenmodell von CIPN abschwächt (Hamity et al., 2017) Es verhindert auch Anzeichen einer peripheren Neuropathie in einem Mausmodell von Diabetes (Trammell et al., 2016) Die vorgeschlagene einarmige Phase-II-Pilotstudie wird untersuchen, ob die tägliche Gabe von NIAGEN®) das Fortschreiten von CIPN bei Personen mit Brustkrebs im Stadium IV oder rezidivierendem platinresistentem Eierstock-, Endometrium-, Peritoneal- oder Eileiterkrebs verhindern kann, die einmal erhalten wurden wöchentliche Paclitaxel-Infusionen für 12 Wochen.

In dieser Studie wird Personen mit metastasiertem Brustkrebs oder platinresistentem rezidivierendem Eierstockkrebs, die wöchentliche Infusionen von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel erhalten und voraussichtlich mindestens 3 Monate überleben werden, die Möglichkeit geboten, an dieser Studie teilzunehmen, wenn sie a periphere Neuropathie von mindestens Grad 1. Personen mit peripherer Neuropathie von nicht mehr als Grad 2 aus einer vorherigen Therapie können ebenfalls in diese Studie aufgenommen werden, wenn sie wöchentliche Infusionen von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel erhalten. Bei der Anmeldung überprüft der Gesundheitsdienstleister den Gesamtschweregrad der Neuropathie des Teilnehmers und weist ihm eine Basisnote zu. Die Teilnehmer werden auch zwei kurze Fragebögen ausfüllen, die genauer bewerten, wie die periphere Neuropathie die täglichen Lebensfunktionen beeinträchtigt. Am Ende der Paclitaxel- oder nab-Paclitaxel-Infusion wird eine kleine Blutprobe entnommen, um den Paclitaxel-Spiegel zu messen. Der Teilnehmer wird dann zweimal täglich mit NIAGEN®-Kapseln zur Einnahme nach Hause geschickt. Jede Woche nach der Rückkehr in die Klinik wird vor der Infusion von Paclitaxel eine kleine Blutprobe entnommen, um Biomarker für NIAGEN® zu messen, und weitere Blutproben werden entnommen, um die klinische Chemie sowie die Nieren- und Leberfunktion zu bewerten. Eine weitere Blutprobe wird nach der Paclitaxel- oder nab-Paclitaxel-Infusion entnommen, um die Paclitaxel- oder nab-Paclitaxel-Spiegel zu messen. Der Gesundheitsdienstleister trifft sich jede Woche mit dem Patienten, um den Gesamtschweregrad der peripheren Neuropathie zu bewerten, und der Teilnehmer beantwortet einen weiteren Fragebogen mit spezifischeren Fragen. Einmal im Monat wird der Teilnehmer gebeten, einen zweiten Fragebogen auszufüllen. Die Teilnehmer nehmen 300 mg/Tag NIAGEN® in der ersten Woche und 1000 mg/Tag in den folgenden 11 Wochen ein. Die Studie endet eine Woche nach der 12. Infusion von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel. Gesundheitsdienstleister werden den Teilnehmer zu verschiedenen Zeiten bis zu 6 Monaten kontaktieren, um seinen Status zu überwachen.

Beginnend mit dem Abschluss der Studie durch den 10. Teilnehmer und fortfahrend mit jedem weiteren Teilnehmer bis zu 39, werden wir einen Bayesschen statistischen Ansatz (Lee und Liu, 2008; d. h. prädiktive Wahrscheinlichkeit) verwenden, um zu bestimmen, ob NIAGEN® eine Verschlechterung der Peripherie verhindert hat Neuropathie. Mit diesem Vorgehen lassen wir uns eine frühzeitige Feststellung der Sinnlosigkeit treffen. Wir werden auch feststellen, ob NIAGEN® die Notwendigkeit verringert hat, die Dosen von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel aufgrund der Schwere der peripheren Neuropathie zu verzögern oder zu verringern. Die Ergebnisse dieser Studie werden in das Design einer nachfolgenden randomisierten, placebokontrollierten, verblindeten klinischen Studie einfließen.