NR i kemo-induceret perifer neuropati

Perifere neuropatier er en dosisbegrænsende, invaliderende og invaliderende bivirkning af stort set alle kendte klasser af kemoterapeutiske midler og omtales som kemoterapi-inducerede perifere neuropatier (CIPN) (Seretny et al., 2014). Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​CIPN stiger, efterhånden som den kumulative dosis, administrationshyppigheden og antallet af terapeutiske cyklusser stiger. Hele 68 % af patienterne har CIPN, når de vurderes inden for 30 dage efter endt behandling. Patienterne oplever paræstesier, dysestesier (en ubehagelig unormal fornemmelse, uanset om den er spontan eller fremkaldt), hyperalgesi (øget smerte fra en stimulus, der normalt fremkalder smerte), allodyni (smerte på grund af en stimulus, der normalt ikke fremkalder smerte), følelsesløshed eller tab af følelse , eller vedvarende smerte, der er brændende, sprængende eller elektrisk stød-lignende i naturen. CIPN kan alvorligt forringe en patients livskvalitet og kan forstyrre egenomsorg og daglige aktiviteter. Sværhedsgraden af ​​CIPN kan også gøre det nødvendigt at reducere dosis af kemoterapeutisk middel, forsinke den næste kemoterapicyklus eller helt afslutte behandlingen (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) er et essentielt redox-coenzym, der kræves for cellelevedygtighed, grundlæggende bioenergetik og hurtig aksonal transport (Yang og Sauve, 2016). Det spiller en vigtig rolle i beskyttelsen mod aksonal skade fra enten mekanisk eller neurotoksisk skade (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Nikotinamid ribosid (NIAGEN®) er en form for vitamin B3 og en forløber i syntesevejen for NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi og Sauve, 2013). Oral administration af NIAGEN® øger niveauet af NAD+ i blod, lever, skeletmuskulatur og andet væv (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) er blevet rapporteret at forhindre taktil overfølsomhed og sløve den affektive dimension af nociception i en rottemodel af CIPN (Hamity et al., 2017) Det forhindrer også tegn på perifer neuropati i en musemodel for diabetes (Trammell et al., 2016) Det foreslåede enkeltarmede pilotfase II-studie vil undersøge, om daglig dosering med NIAGEN®) kan forhindre progression af CIPN hos personer med stadium IV brystkræft eller tilbagevendende platinresistent ovarie-, endometrie-, peritoneal- eller æggeledercancer, der får én gang ugentlige infusioner af paclitaxel i 12 uger.

I denne undersøgelse vil personer med metastaserende brystkræft eller platin-resistent tilbagevendende ovariecancer, som får ugentlige infusioner af paclitaxel eller nab-paclitaxel og forventes at overleve i mindst 3 måneder, blive tilbudt muligheden for at tilmelde sig denne undersøgelse, når de udvikler en perifer neuropati af mindst grad 1. Personer med perifer neuropati på højst en grad 2 fra tidligere behandling kan også optages i denne undersøgelse, hvis de modtager ugentlige infusioner af paclitaxel eller nab-paclitaxel. Ved tilmelding vil sundhedsudbydere gennemgå den overordnede sværhedsgrad af deltagerens neuropati og tildele en baseline-karakter. Deltagerne vil også udfylde to korte spørgeskemaer, der mere specifikt vil vurdere, hvordan den perifere neuropati interfererer med daglige funktioner i livet. En lille blodprøve tages ved afslutningen af ​​paclitaxel- eller nab-paclitaxel-infusionen for at måle niveauet af paclitaxel. Deltageren vil derefter blive sendt hjem med kapsler af NIAGEN® til at tage to gange dagligt. Hver uge efter hjemkomst til klinikken vil der blive taget en lille blodprøve før infusion af paclitaxel for at måle biomarkører for NIAGEN®, og andre blodprøver vil blive taget for at evaluere klinisk kemi, nyre- og leverfunktion. En anden blodprøve vil blive taget efter paclitaxel- eller nab-paclitaxel-infusionen for at måle niveauer af paclitaxel eller nab-paclitaxel. Sygeplejersken vil mødes med patienten hver uge for at vurdere den overordnede sværhedsgrad af den perifere neuropati, og deltageren vil besvare et andet spørgeskema med mere specifikke spørgsmål. En gang om måneden vil deltageren blive bedt om at udfylde et andet spørgeskema. Deltagerne vil tage 300 mg/dag NIAGEN® i den første uge og 1000 mg/dag i de efterfølgende 11 uger. Studiet afsluttes en uge efter den 12. infusion af paclitaxel eller nab-paclitaxel. Sundhedsudbydere vil kontakte deltageren på forskellige tidspunkter op til 6 måneder for at overvåge deres status.

Begyndende med afslutningen af ​​forsøget af den 10. deltager og fortsætter med hver efterfølgende deltager op til 39, vil vi bruge en Bayesiansk statistisk tilgang (Lee og Liu, 2008; dvs. prædiktiv sandsynlighed) for at bestemme, om NIAGEN® har forhindret en forværring af det perifere neuropati. Denne tilgang lader vi os foretage en tidlig bestemmelse af nytteløshed. Vi vil også afgøre, om NIAGEN® har reduceret behovet for at forsinke eller mindske doserne af paclitaxel eller nab-paclitaxel på grund af sværhedsgraden af ​​den perifere neuropati. Resultaterne af dette forsøg vil informere udformningen af ​​et efterfølgende randomiseret, placebokontrolleret, blindet klinisk forsøg.