Ibrutinib, Obinutuzumab e Venetoclax per i pazienti con leucemia linfatica cronica

Le raccomandazioni internazionali indicano come prima linea di trattamento per i pazienti di età <65 anni e senza comorbidità significative (pazienti idonei) il regime noto di FCR con raccomandazione di categoria 1 e successivamente bendamustina con antiCD20 o ibrutinib. Per i pazienti di età >65 anni o non idonei al trattamento intensivo si raccomanda clorambucile con obinutuzumab, monoterapia con ibrutinib, bendamustina con antiCD20 o clorambucile con un altro antiCD20 come rituximab o ofatumumab. In caso di pazienti con alterazioni di recidiva ad alto rischio dovute a MRD positiva al termine del trattamento si raccomanda una schedula di mantenimento con lenalidomide.

Gli anticorpi contro il CD20 hanno dimostrato negli anni la loro attività in diverse alterazioni delle cellule B. Rituximab è stato approvato nel 1998 per i linfomi non-Hodgkin a cellule B inclusa la CLL. Attualmente ci sono nuovi anti-CD20 con più attività del rituximab. Uno di questi è l'obinutuzumab che, mediante l'ingegnerizzazione dell'anticorpo monoclonale, mostra una maggiore affinità per l'unione dell'epitopo CD20 generando una maggiore citotossicità cellulare.

La tirosina chinasi di Bruton (BTK), genera cascate di segnali per la sopravvivenza cellulare attraverso la via delle chinasi NF-KB e MAP, che porta alla trasduzione del recettore delle cellule B (BCR). Ibrutinib è una molecola che inibisce l'apoptosi inducente BTK nelle cellule B attualmente utilizzata nelle diverse neoplasie delle cellule B mature.

Un altro bersaglio terapeutico è la proteina BCL-2 (linfoma 2 a cellule B) che è un regolatore chiave dell'apoptosi ed è compromessa nelle neoplasie delle cellule B. Venetoclax è un farmaco mimetico del BH3 che blocca la funzione del BCL-2.

Sulla base dei vecchi e nuovi farmaci descritti nella CLL, esiste un gran numero di combinazioni che possono essere applicate nelle diverse fasi della malattia, nonché per stadi di rischio e stato fisico del paziente. Di fronte a questo scenario diversi gruppi di studio sulla LLC propongono la strategia del sequenziamento in tre fasi (tripla T) cercando di prevenire lo sviluppo di subcloni leucemici, minimizzando l'uso della chemioterapia che genera mutazioni secondarie nella LLC e in altre neoplasie. Questo tipo di trattamento ha il vantaggio di: 1) essere disponibile per pazienti fisicamente idonei o meno a causa della limitata tossicità dei farmaci, 2) applicarsi in un ambiente extraospedaliero e 3) adattare il trattamento in base al risposta per generare un costo effettivo nei nuovi farmaci. Pertanto, si propone il sequenziamento della citoriduzione da 1 a 2 cicli, l'induzione da 6 a 12 mesi e il mantenimento della MRD che potrebbe andare da un anno fino a indefinito con ibrutinib, obinutuzumab e venetoclax in quest'ordine.