Daratumumab per il trattamento della glomerulonefrite proliferativa con depositi immunitari monoclonali

Criterio di inclusione:

• Biopsia renale letta alla Mayo Clinic che conferma la diagnosi di PGNMID
• Proteinuria ≥ 1000 mg nelle 24 ore
• Clearance della creatinina ≥ 20 ml/min/SA
• Soggetti in grado e disposti a dare il consenso informato

• Per i soggetti di sesso femminile in età fertile deve impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare simultaneamente 2 metodi di controllo delle nascite affidabile durante il periodo di trattamento, durante eventuali interruzioni della dose e per 3 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. Questo metodo contraccettivo deve includere una forma altamente efficace di contraccezione (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillole anticoncezionali, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale

  • Una donna in età fertile deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi allo Screening, il primo entro 10-14 giorni prima della somministrazione e il secondo entro 24 ore prima della somministrazione.
  • Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.

• Per i soggetti maschi di potenziale riproduttivo che sono sessualmente attivi con femmine di

  • Il potenziale riproduttivo deve sempre utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio (anche dopo una vasectomia riuscita).
  • I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo non devono donare sperma durante lo studio o per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• Incinta o che sta pianificando una gravidanza
• Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
• Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Saranno esclusi anche i soggetti con infezione risolta (ovvero soggetti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]). I soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR e possono essere inclusi.
• Mieloma multiplo definito come >10% di plasmacellule alla biopsia del midollo osseo e picco M > 3 g/dL e presenza di un evento che definisce il mieloma (ipercalcemia, nefropatia ingessata, malattia ossea o anemia) o plasmacellule >60% o rapporto FLC da coinvolti a non coinvolti > 100
• Laboratori clinici anomali definiti come: anemia con Hgb < 8,0 g/dL, trombocitopenia con conta piastrinica < 75.000, leucopenia con WBC < 3,5 o neutropenia con ANC < 1000, AST/ALT > 2,5 X ULN, bilirubina > 2 X ULN
• Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i partecipanti sospettati di avere BPCO e i partecipanti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.
• Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare.

• Malattie cardiache clinicamente significative tra cui:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata a disfunzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
  • Aritmia incontrollata

• Esposizione precedente o attuale a uno dei seguenti:

  • A daratumumab o altre terapie anti-CD-38 (a meno che uno studio di ritrattamento)
  • Esposizione a un farmaco sperimentale (incluso il vaccino sperimentale) o a un dispositivo medico sperimentale invasivo per qualsiasi indicazione entro 4 settimane o 5 emivite farmacocinetiche, a seconda di quale sia la più lunga.
  • Radioterapia focale entro 14 giorni prima della randomizzazione ad eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non per plasmocitoma extramidollare misurabile.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Impossibile fornire il consenso
• Pazienti sottoposti a terapia con prednisone orale o equivalente glucocorticoide nelle ultime 4 settimane. I pazienti trattati con prednisone orale a basso dosaggio o glucocorticoidi possono essere inclusi se stanno assumendo il farmaco per condizioni non correlate a PGNMID (ad esempio, asma, gotta) a una dose giornaliera di 10 mg o inferiore.
• Pazienti che avevano ricevuto una terapia immunosoppressiva con MMF, ciclosporina, tacrolimus o azatioprina negli ultimi 3 mesi.
• I pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide o bortezomib potranno partecipare purché vi sia una chiara evidenza di mancanza di risposta a ciclofosfamide o bortezomib definita come mancanza di raggiungimento della remissione completa o parziale.
• Pazienti che hanno ricevuto rituximab in precedenza con conta dei CD20 < 20 cellule/microlitro al momento dell'arruolamento
• - Avere ricevuto la vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'agente in studio
• Una storia di tumore maligno (diverso dal mieloma multiplo) a meno che tutto il trattamento di tale tumore non sia stato completato almeno 2 anni prima del consenso e il paziente non ha evidenza di malattia prima della data di randomizzazione. Le eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che secondo l'opinione dello sperimentatore, in accordo con il monitor medico dello sponsor, è considerata curata con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni.