Valutare il test di sforzo come strumento di monitoraggio terapeutico nelle rabdomiolisi acute (EFFORHAB)

La rabdomiolisi è un sintomo poco conosciuto associato alla distruzione delle cellule muscolari scheletriche. La diagnosi di rabdomiolisi viene posta quando il dosaggio degli enzimi muscolari, in particolare la creatina fosfato chinasi (KPC), è superiore a 1000 U/L (normale < 160 U/L).

Le rabdomiolisi possono essere di origine virale, ma febbre e virus sono anche fattori scatenanti di malattie genetiche. Inoltre, l'incidenza delle rabdomiolisi genetiche, che rappresentano dal 10 al 15% di tutte le rabdomiolisi, è sottostimata. Le cause genetiche sono eterogenee. Sono principalmente attribuiti a malattie ereditarie del metabolismo, in particolare difetti di ossidazione degli acidi grassi, deficit di Lipin-1, glicogenosi muscolare, deficit di TANGO2, citopatie mitocondriali e anomalie dei canali del calcio in particolare di RYR1.

Qualunque sia la causa, traumatica, infettiva o genetica, le rabdomiolisi provocano un'alterazione del metabolismo dell'adenosina trifosfato e una deregolazione dei canali ionici, con le conseguenze di un rilascio di calcio intracitoplasmatico e la distruzione delle cellule muscolari.

La prognosi della rabdomiolisi correlata a malattie ereditarie del metabolismo è infausta e i trattamenti sono solo sintomatici. Le epidemie di rabdomiolisi sono spesso scatenate dalla febbre e dal digiuno. Sono imprevedibili. Nonostante la cura del paziente in un'unità di terapia intensiva, l'insorgenza di insufficienza renale e disturbi del ritmo cardiaco spiega un significativo tasso di mortalità in fase acuta. C'è un urgente bisogno di comprendere i meccanismi fisiopatologici delle rabdomiolisi legate alle malattie ereditarie del metabolismo, al fine di identificare trattamenti specifici.

È stato identificato il meccanismo fisiopatologico della rabdomiolisi correlata al deficit di Lipin-1. Due pazienti con deficit di Lipin-1 trattati in vivo con Idrossiclorochina (Plaquenil ®, 6 mg/kg/giorno per una sola assunzione orale) hanno rapidamente standardizzato il loro profilo infiammatorio sierico e corretto il loro fenotipo clinico: livelli plasmatici di creatina fosfochinasi, quantità di DNA mitocondriale nel plasma , numero di miolisi, dolori muscolari, qualità della vita. Uno di questi due pazienti, affetto da disfunzione cardiaca già riportata nel deficit di Lipin-1 (frazione di eiezione ventricolare sinistra o LVEF 45%), ha migliorato significativamente e durevolmente la funzione cardiaca dopo un mese di trattamento (LVEF 62%). Inoltre, la sua affaticabilità e i disturbi del sonno sono notevolmente migliorati.

L'interruzione della mitofagia e dell'immunità potrebbe essere un denominatore comune per rabdomiolisi legate a malattie ereditarie del metabolismo, che potrebbero, nonostante la loro eterogeneità, beneficiare di un approccio terapeutico comune, ora inesistente. Potrebbe esserci un ruolo dell'infiammazione nei focolai di rabdomiolisi di origine metabolica e si potrebbero immaginare nuovi approcci terapeutici come nel deficit di Lipin-1.

I pazienti con rabdomiolisi hanno pochi segni clinici al di fuori dell'accesso. Quindi c'è una difficoltà metodologica nel seguire un test di trattamento. C'è l'urgenza di identificare i parametri di follow-up in previsione di nuove terapie.

Nel deficit di Lipin è stata caratterizzata un'anomalia dei test da sforzo con misurazione del consumo di ossigeno e della gittata cardiaca. Questi test di sforzo sono stati eseguiti nell'ambito della cura, al fine di riconoscere per un dato paziente se la pratica sportiva è un fattore scatenante della rabdomiolisi.

L'obiettivo di questo studio è convalidare l'ipotesi che il test da sforzo e i parametri della funzione cardiaca siano utilizzabili nel monitoraggio del trattamento per i pazienti con rabdomiolisi acuta legata a una malattia ereditaria del metabolismo e quindi proporre il test da sforzo come strumento di valutazione per futuri studi clinici. Ad oggi, non sono disponibili test per studi clinici. A tal fine verrà valutata la correlazione tra i risultati dei test da sforzo, eseguiti su ciascun paziente con rabdomiolisi correlata a una malattia ereditaria del metabolismo, con la gravità della malattia, tra cui:

1) Flusso metabolico sui mioblasti, 2) gravità clinica (insorgenza della malattia, numero di rabdomiolisi, cardiomiopatia), 3) genotipo.

Questo studio è originale perché apre prospettive innovative per il monitoraggio nel campo delle malattie ereditarie del metabolismo, con l'individuazione di nuovi strumenti di monitoraggio.