Nuovi criteri candidati per la diagnosi della sindrome da attivazione macrofagica (MAS-D)

Abbreviazioni:- ANC:- Conta assoluta dei neutrofili DIC:- Coagulazione intravascolare disseminata HLH:- Linfoistocitosi emofagocitica IAHS:- Sindrome emofagocitica associata a infezione MAS:- Sindrome da attivazione macrofagica MODS:- Sindrome da disfunzione multiorgano Cellule NK:- Cellule Natural Killer ReHLH:- HLH reattivo SoJIA:- artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico LES:- lupu eritematoso sistemico GB:- conta dei globuli bianchi

Contesto e introduzione:- La prima apparizione in letteratura della descrizione di pazienti con quella che in seguito sarebbe stata nota come sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è probabilmente la descrizione di pazienti SoJIA che hanno avuto un decorso fulminante con insufficienza epatica da parte di Boone et al1 e quelli con coagulopatia di Silverman et al2. Tuttavia, il termine "sindrome da attivazione macrofagica" (e Sindromi da inappropriata attivazione macrofagica nell'infanzia) è stato utilizzato per la prima volta nella letteratura medica da pediatri ed emato-oncologi francesi3-5. Il merito per lo stesso è erroneamente attribuito a Stephen et al, che sono stati i primi ad usare il termine nella letteratura "reumatologica" nella loro descrizione di 4 pazienti affetti da SoJIA con questa complicanza6. È evidente dalla letteratura citata che la MAS, al momento del suo riconoscimento iniziale come complesso di sintomi o complicazione della malattia reumatica, era una malattia universalmente fatale. Da allora la nostra comprensione della sua patologia e del suo trattamento è cresciuta considerevolmente.

Il difetto principale nella MAS è la carenza di attività delle cellule NK. Quindi un trigger che stimola il sistema immunitario porta alla proliferazione incontrollata delle cellule T CD8+ che persiste anche dopo l'eliminazione del trigger. Queste cellule T secernono IFN-gamma che porta alla sovrastimolazione dei macrofagi. Questo a sua volta attiva una produzione di tempesta di citochine (TNF a, IL 1 e IL 6) e la fagocitosi degli elementi del midollo da parte dei marcofagi, portando infine a MODS7. La MAS di solito si verifica nel contesto di una malattia reumatica non trattata o non adeguatamente controllata con grave infiammazione sistemica. La diagnosi è particolarmente difficile in questo contesto e quindi un alto sospetto clinico è fondamentale.

Tra le molte malattie reumatiche, la MAS è stata prevalentemente descritta associata a SoJIA. La successiva malattia reumatica più comune descritta è stata il LES. I segni distintivi di questa complicanza sono soppressione del midollo osseo, CID con sanguinamento anomalo, encefalopatia/convulsioni ed epatite. È stato sempre più riconosciuto che la MAS ha somiglianze con i disordini istiocitici di classe II o linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). Nella più recente classificazione di questi disturbi i disturbi di Classe II sono stati ulteriormente suddivisi in primari (dovuti a un difetto genetico), secondari (dovuti a infezioni, neoplasie, immunodeficienza) e reattivi (dovuti a malattie reumatiche)8. L'ultima categoria allude al MAS.

Razionale e giustificazione:-I disturbi HLH sono diagnosticati utilizzando i criteri HLH. Tuttavia, come sottolineato da Kelly et al9 e Ravelli et al10, l'uso di questi criteri per diagnosticare pazienti con MAS (es. Reactive HLH) comporterebbe una perdita di sensibilità inaccettabile e un ritardo significativo. Alcuni componenti dei criteri HLH come l'attività delle cellule NK solubili, i valori di CD-25 superiori al normale per l'età e la diagnosi molecolare coerente con HLH non sono né pratici né fattibili nella maggior parte delle impostazioni cliniche per la maggior parte dei pazienti reumatologici.

Ravelli et al. hanno escogitato un diverso insieme di criteri per i pazienti con MAS sulla base dei dati dei pazienti riportati in letteratura10. Un confronto dei 2 criteri in uno studio longitudinale retrospettivo11 (sebbene con una dimensione del campione molto piccola) ha mostrato che i criteri di Ravelli et al. Sia nella SoJIA che nella malattia reumatica incontrollata, il paziente può avere una conta leucocitaria elevata e una conta piastrinica elevata. La soppressione del midollo osseo, che è una delle caratteristiche patognomiche della MAS, verrebbe rilevata molto tardi se si utilizzassero valori di cut-off assoluti. Kelly et al. hanno usato gli stessi argomenti nella loro recensione per suggerire che in MAS/ReHLH, la tendenza al cambiamento dei parametri di laboratorio sarebbe più utile dei cut-off assoluti.

Quindi proponiamo nuovi criteri candidati basati sulle tendenze dei parametri di laboratorio che sarebbero probabilmente in grado di prevedere la MAS prima dei limiti assoluti dei parametri di laboratorio. La MAS ha ora subito un cambio di nome (in Reactive HLH) e un cambio di immagine (da malattia universalmente terminale a complicanza temuta ma curabile). Quindi la necessità di riconoscimento e diagnosi precoce è oggi più importante che mai. In questa era di potenti e nuovi farmaci immunomodulatori, un criterio sensibile che raccoglierebbe i pazienti inclini a sviluppare MAS o in procinto di sviluppare MAS ci darebbe il vantaggio di aiutarci finalmente a tenere a freno questa terrificante malattia.