Studio simultaneo del trattamento adiuvante della combinazione gemcitabina-docetaxel, nonché bifosfonato esteso e sperimentazione di sorveglianza

Si tratta di uno studio di fase III in aperto, multicentrico, con disegno fattoriale 2x2, randomizzato controllato, che confronta la sopravvivenza libera da malattia dopo la randomizzazione in pazienti trattati con 3 cicli di epirubicina-fluorouracile-ciclofosfamide (FEC)-chemioterapia, seguiti da 3 cicli di docetaxel (Doc)-chemioterapia rispetto a 3 cicli di Epirubicina-Fluorouracile-Ciclofosfamide(FEC), seguiti da 3 cicli di Gemcitabina-Docetaxel(DocGemzar)-chemioterapia, e per confrontare la sopravvivenza libera da malattia dopo la randomizzazione nei pazienti trattati con 2 anni di Zoledronato rispetto a 5 anni di zoledronato in pazienti con carcinoma mammario primario in fase iniziale. I pazienti dovranno avere una prova istopatologica di metastasi linfonodali ascellari (pN1-3) o linfonodi negativi ad alto rischio, definiti come: "pT≥2 o grado istopatologico 3, o età ≤ 35 o recettore ormonale negativo", ma non sono ammessi avere evidenza di malattia a distanza. I pazienti dovranno essere inseriti nello studio entro e non oltre 6 settimane dopo la completa resezione del tumore primario. Nessun altro trattamento antineoplastico diverso dal trattamento chirurgico, dal trattamento definito citotossico ed endocrino e dalla radioterapia sarà consentito prima dell'ingresso nello studio e durante il corso dello studio.

Dopo l'intervento chirurgico, che porta alla resezione R0 delle componenti invasive e intraduttali del tumore primario, i pazienti saranno randomizzati a uno dei seguenti trattamenti:

Prima randomizzazione

AA: 3 cicli di 5-Fluorouracile 500 mg/m² i.v. superficie corporea ed Epirubicina 100 mg/m² i.v. e Ciclofosfamide 500 mg/m² i.v., (FEC100), ciascuno somministrato il giorno 1, ripetuto il giorno 22, successivamente seguito da 3 cicli di Docetaxel 75 mg/m² di superficie corporea i.v. (Doc), e Gemcitabina 1000 mg/m² i.v. (infusione di 30 min) (Gemzar), somministrato il giorno 1, seguito da Gemcitabina 1000 mg/m² i.v. (infusione di 30 min) il giorno 8, ripetuta il giorno 22

AB: 3 cicli di 5-Fluorouracile 500 mg/m² i.v. superficie corporea ed Epirubicina 100 mg/m² i.v. e Ciclofosfamide 500 mg/m² i.v., (FEC100), ciascuno somministrato il giorno 1, ripetuto il giorno 22, successivamente seguito da 3 cicli di Docetaxel 100 mg/m² di superficie corporea i.v. (Doc), somministrato il giorno 1, ripetuto il giorno 22

Seconda randomizzazione B

BA: acido zoledronico 4 mg i.v., ogni 3 mesi per la durata di due anni, seguito successivamente da acido zoledronico 4 mg i.v., ogni 6 mesi per la durata di ulteriori tre anni

BB: acido zoledronico 4 mg e.v., ogni 3 mesi per la durata di due anni

Durante il periodo di trattamento con acido zoledronico, i pazienti riceveranno 500 mg di calcio p.o. qid e 400 i.e. Vitamina D p.o. qid.

I pazienti con stato positivo del recettore ormonale (≥ 10% di cellule colorate positivamente per estrogeni e/o progesterone) del tumore primario riceveranno il trattamento con tamoxifene 20 mg p.o. al giorno per 2 anni, dopo la fine della chemioterapia. Dopo la chemioterapia, le pazienti in postmenopausa con stato positivo del recettore ormonale saranno trattate con Anastrozolo (Arimidex®) 1 mg p.o. per ulteriori 3 anni, le pazienti in premenopausa continueranno il trattamento con tamoxifene per ulteriori 3 anni. Oltre al tamoxifene, tutte le pazienti con stato positivo del recettore ormonale del tumore primario e di età inferiore ai 40 anni o ripresa del sanguinamento mestruale entro 6 mesi dal completamento del trattamento citostatico o con livelli ormonali premenopausali come definito di seguito riceveranno Goserelin (Zoladex® ) 3,6 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane per un periodo di 2 anni dopo la chemioterapia. Si assumerà lo stato endocrino premenopausale se sono soddisfatti i seguenti livelli sierici: ormone luteinizzante (LH) < 20 mIE/ml, ormone follicolo-stimolante (FSH) < 20 mIE/ml ed estradiolo (E2) > 20 pg/ml. La terapia endocrina inizierà dopo la fine della chemioterapia.

Tutte le pazienti con terapia conservativa della mammella o più di 3 metastasi linfonodali ascellari o nei seguenti casi dopo mastectomia:

• Carcinoma T3/T4
• Carcinoma T2 > 3 cm
• crescita tumorale multicentrica
• linfangiosi carcinomatosa o coinvolgimento dei vasi
• interessamento della fascia pettorale o margine di sicurezza < 5 mm.

riceverà radioterapia adiuvante.