Atorvastatina nel trattamento dell'ictus acuto

Materiali e Metodi I ricercatori arruoleranno pazienti con diagnosi di ictus ischemico acuto ricoverati presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'Università di Palermo tra novembre 2011 e ottobre 2014. I soggetti di controllo erano pazienti ricoverati, nello stesso periodo, presso il nostro Dipartimento di Medicina Interna per qualsiasi causa diversa da eventi cardiovascolari e cerebrovascolari acuti o criteri di esclusione. Ogni soggetto con ictus ischemico è stato appaiato per età (±3 anni), sesso e prevalenza del fattore di rischio cardiovascolare con un soggetto di controllo

Ipotesi di studio e popolazione di pazienti:

L'ipotesi primaria dello studio è che il trattamento con 80 mg di atorvastatina al giorno somministrati precocemente al momento del ricovero dopo ictus ischemico acuto ridurrebbe l'attivazione immunoinfiammatoria della fase acuta e che questa modulazione immunoinfiammatoria potrebbe avere un possibile effetto sulla prognosi dell'ictus ischemico valutata da alcuni indicatori di risultato.

I pazienti idonei sono uomini e donne di età superiore ai 18 anni che hanno avuto un ictus ischemico acuto. Saranno esclusi i pazienti con malattie infiammatorie o infettive, cancro, malattie ematologiche e grave insufficienza renale o epatica, nonché coloro che erano in trattamento con antinfiammatori L'ictus è stato definito da segni o sintomi neurologici focali ritenuti di origine vascolare che persistevano per > 24 ore, confermati da TC cerebrale e/o RM in condizioni basali I fattori di rischio cardiovascolare saranno valutati sia per i soggetti che per i controlli sulla base dei seguenti criteri: il diabete di tipo 2 sarà determinato utilizzando un algoritmo su base clinica che considera l'età all'esordio, il peso e i sintomi di presentazione, la storia familiare, l'inizio del trattamento con insulina e la storia di chetoacidosi. La fibrillazione atriale verrà diagnosticata quando presente sull'ECG di ammissione. L'ipertensione era presente quando un paziente aveva ricevuto un trattamento antipertensivo prima del ricovero o quando l'ipertensione era stata diagnosticata durante la degenza ospedaliera mediante ripetuti rilevamenti della pressione arteriosa ≥160/95 mmHg. L'ipercolesterolemia è stata definita come colesterolo sierico totale ≥200 mg/dl o sulla base di una storia clinica di ipercolesterolemia o trattamento con statine.

Lo studio è in attesa di approvazione da parte del Comitato Etico del "Policlinico P. Giaccone" di Palermo. Il consenso informato scritto è stato ottenuto per tutti i pazienti.

Il tipo di ictus ischemico acuto sarà classificato secondo la classificazione TOAST (Adams et al., 1993): 1) Large Artery Athero-Sclerosis (LAAS); 2) Infarto CardioEmbolico (CEI); 3) infarto LACunare (LAC); 4) ictus ad altra eziologia determinata (ODE); 5) ictus ad eziologia indeterminata (UDE).

• Aterosclerosi della grande arteria (LAAS) Questi pazienti presenteranno reperti clinici e di imaging cerebrale di stenosi significativa (≥50%) o occlusione di un'arteria cerebrale maggiore o di un ramo dell'arteria corticale, presumibilmente a causa dell'aterosclerosi. I reperti clinici includono quelli di compromissione della corteccia cerebrale (afasia, negligenza, coinvolgimento motorio limitato, ecc.) o disfunzione del tronco encefalico o cerebellare. Le lesioni corticali o cerebellari e gli infarti emisferici del tronco encefalico o subcorticali superiori a 1,5 cm di diametro alla TC o alla RM sono considerati di potenziale origine aterosclerotica della grande arteria. Sono necessarie prove di supporto mediante imaging duplex o arteriografia di una stenosi superiore al 50% di un'arteria intracranica o extracranica appropriata. Gli studi diagnostici dovrebbero escludere potenziali fonti di embolia cardiogena.

Valutazione del paziente e raccolta del campione di sangue Tutti i pazienti con ictus ischemico saranno sottoposti a: anamnesi con registrazione dei potenziali fattori di rischio di ictus, esami del sangue e della coagulazione, ECG a 12 derivazioni, monitoraggio elettrocardiografico 24 ore su 24, ecocardiografia transtoracica, ecografia carotidea, TC cerebrale o RM al momento del ricovero (ripetuta tra il terzo e il settimo giorno dall'insorgenza dell'ictus).

I campioni di sangue saranno ottenuti nello stato non a digiuno. Dopo 10 minuti di riposo in posizione supina, sono stati registrati i segni vitali e prelevati campioni di sangue dalla vena antecubitale. Il sangue periferico anticoagulato con EDTA è stato prelevato da ciascun paziente entro 12 ore dall'insorgenza dei sintomi. Il siero e il plasma sono stati immediatamente separati mediante centrifugazione e conservati in aliquote a -80°C fino all'analisi.

Gli investigatori valuteranno i livelli plasmatici di IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-10, Eselectin, P-selectin, sICAM-1 e sVCAM-1 come marcatori di attivazione immunoinfiammatoria, i livelli plasmatici di VWF come marcatore di endoteliale disfunzione, livelli plasmatici di antigene TPA e PAI-1 come marcatori trombotici/fibrinolitici.

Queste valutazioni di laboratorio verranno effettuate a 72 ore ea una settimana dall'insorgenza dei sintomi.

IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-10 e VWFantigen sono stati misurati utilizzando un ELISA sandwich (Human IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-10 Quantikine, R&D Systems (VWF ELISA kitdurian, Instrumentation Laboratory, Milano, Italy); VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, P-selectin, PAI-1 e TPAantigen saranno misurati mediante bioimmunodosaggio commerciale (Human sICAM-1, sVCAM-I, sE-selectin and sP- selectin Parameter, Quantikine, R&D Systems, Gentaur AssayMax Human Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) ELISA Kit, Gentaur AssayMax Tissue Plasminogen Activator (TPA) ELISA Kit).

Le concentrazioni minime rilevabili per i test diagnostici erano: TNF alfa: 1,6 pg/mL, IL-1β: b1 pg/mL; IL-6:b0,70 pg/ml; IL-10: N3,9 pg/mL; ICAM-1:b0.35 ng/mL;VCAM-1:0,6 ng/mL; E-Selectina: b0,1 ng/mL; P-Selectina:b0,5 ng/mL; vWF:1,0%;TPA: 0,3 pg/ml; PAI-1: b50 pg/ml. I coefficienti di variazione intra-dosaggio e inter-dosaggio sono stati: TNF alfa: 4,2% e 4,6%; IL-1β: 3,3% e 4,2%; IL-6: 1,6% e 3,3%; IL-10: 4,3% e 7,5%; ICAM-1: 4,8% e 6,1%; VCAM-1: 3,5% e 7,7%; ESelectina: 4,8% e 5,7%; P-Selectina: 4,9% e 8,8%; vWF: 5% e 10%; TPA: 4,8% e 5%; PAI-1: 5,7% e 8,3%.

Come indicatori di esito, gli investigatori utilizzeranno la valutazione del deficit neurologico acuto mediante la National Institutes of Health Stroke Scale, a 72 ore e 7 giorni dopo il ricovero e la valutazione della disabilità a 7 giorni dopo il ricovero mediante la scala Rankin modificata Il punteggio del deficit neurologico al momento del ricovero è stato valutato dal NIHSS. La National Institutes of Health Stroke Scale, o NIH Stroke Scale (NIHSS) è uno strumento utilizzato dagli operatori sanitari per quantificare oggettivamente il danno causato da un ictus. Il NIHSS è composto da 11 item, ognuno dei quali assegna un punteggio a un'abilità specifica compresa tra 0 e 4. Per ogni item, un punteggio pari a 0 indica tipicamente una funzione normale in quella specifica abilità, mentre un punteggio più alto è indicativo di un certo livello di menomazione. I punteggi individuali di ciascun elemento vengono sommati per calcolare il punteggio NIHSS totale di un paziente. Il punteggio massimo possibile è 42, con il punteggio minimo pari a 0 La disabilità a 7 giorni è stata valutata mediante la Scala Rankin modificata (mRS) che è una scala comunemente utilizzata per misurare il grado di disabilità o dipendenza nelle attività quotidiane delle persone che hanno sofferto un infarto.

La scala va da 0 a 6, passando dalla perfetta salute senza sintomi fino alla morte.

• 0 - Nessun sintomo.
• 1 - Nessuna disabilità significativa. In grado di svolgere tutte le normali attività, nonostante alcuni sintomi.
• 2 - Disabilità lieve. In grado di occuparsi dei propri affari senza assistenza, ma incapace di svolgere tutte le attività precedenti.
• 3 - Disabilità moderata. Richiede aiuto, ma è in grado di camminare senza assistenza.
• 4 - Disabilità moderatamente grave. Incapace di soddisfare i propri bisogni corporei senza assistenza e incapace di camminare senza assistenza.
• 5 - Invalidità grave. Richiede cure e attenzioni infermieristiche costanti, costretto a letto, incontinente.
• 6 - Morto. Protocollo di trattamento

I pazienti saranno randomizzati a questi due trattamenti:

Gruppo A: trattamento con atorvastatina 80 mg (una volta al giorno) dal giorno del ricovero fino alla dimissione Gruppo B: nessun trattamento con atorvastatina 80 mg fino alla dimissione, dopo la dimissione verrà iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg