VALUTAZIONE PRELIMINARE DELL'ABBASSAMENTO FARMACOLOGICO DELL'ETÀ (PREL-AGES)

Pazienti: Verranno selezionati 6 adulti con diabete di tipo 2, di età compresa tra 25 e 50 anni, con più di 5 e meno di 10 anni di malattia, aderenti al trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, che accettano di partecipare allo studio attraverso un consenso informato. Saranno inclusi solo quelli con un'elevata assunzione abituale di AGE secondo il richiamo alimentare. Saranno esclusi i pazienti con le seguenti caratteristiche: -Grave obesità (BMI>35 kg/m2), emoglobina glicosilata>9%, anemia, insufficienza renale (creatinina>1,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata <60 ml/min), digiuno glicemia plasmatica > 250 mg/dL o una storia di complicanze iperglicemiche acute che hanno richiesto il ricovero negli ultimi 2 anni, dislipidemia diabetica grave (LDL > 130, TG > 350 mg/dL) o carenza di vitamina B12, una storia di cuore, fegato, polmone cancro o malattie croniche, diagnosi clinica di neuropatia diabetica e condizioni oculari che potrebbero ostacolare l'elettroretinogramma, come difetti di rifrazione non corretti, cataratta e grave retinopatia diabetica o edema maculare. Altri criteri di esclusione saranno ipertensione scarsamente controllata o evento vascolare acuto negli ultimi 2 anni e gravidanza.

Dopo aver firmato un consenso informato, i pazienti saranno sottoposti alle seguenti valutazioni: 1) Anamnesi e registrazione del farmaco. 2) indagine dietetica comprendente le modalità di preparazione degli alimenti, il consumo di prodotti dietetici contenenti fruttosio o amidi di mais e alimenti specifici ricchi di AGE secondo misurazioni effettuate su alimenti cileni (latte e polvere concentrata, biscotti, formaggi è stato anche registrato in modo specifico, carni arrostite e grigliate salsicce ecc.). 3) antropometria (peso, altezza, circonferenza vita) 4) test di laboratorio di base a digiuno (emoglobina, TSH, glucosio, emoglobina glicosilata, creatinina, protrombina, profilo lipidico e livelli sierici di vitamina B12 e vitamina D), utilizzando tecniche di laboratorio clinico automatizzato . 5) urine del mattino per la determinazione della microalbuminuria (MAU/creatinina) 6) Marcatori infiammatori (PCR ultrasensibile) utilizzando un kit ELISA commerciale. 7) Concentrazione di AGE sierici (LMC tramite Abcam ELISA Antibody) 8) Potenziali evocati visivi come indicatori di conduzione elettrofisiologica dopo stimolazione visiva attraverso il nervo ottico (ON) esplorando la via visiva (mielina) alla corteccia occipitale. 9) esame oftalmologico con biomicroscopia per la valutazione dei difetti refrattivi e del fondo oculare (per diagnosticare la presenza o meno di retinopatia) e dei potenziali evocati mediante elettroretinografia multifocale.

Questa serie di valutazioni verrà ripetuta dopo ciascun periodo di trattamento di 12 settimane ciascuno, ovvero in 3 occasioni. Indicazioni e rafforzamento delle misure dietetiche tradizionali per migliorare il controllo glicemico (limitazione dell'apporto calorico in base alla composizione corporea, diminuzione dell'apporto di carboidrati semplici e aumento della fibra solubile e insolubile per ridurre il carico glicemico), secondo le norme per la gestione del diabete del Ministero di Salute. Inoltre, se necessario, la terapia ipoglicemizzante o insulinica sarà aggiustata per ottenere un adeguato controllo metabolico (HbA1c <7%).

Per il trattamento farmacologico specifico, verranno prescritte inizialmente capsule di placebo inerte (talco) per 12 settimane, quindi si passerà a colestiramina per 12 settimane, con caratteristiche fisiche uguali delle capsule, dopodiché verranno ripetute tutte le valutazioni iniziali. Il trattamento con colestiramina verrà prescritto utilizzando una dose giornaliera di 6 g (4 compresse al giorno da 500 mg ciascuna di colestiramina ad ogni pasto principale). I pazienti che manifestano effetti avversi con l'uso del farmaco attivo e non possono mantenere il trattamento, saranno assegnati a un trattamento dietetico con dieta a ridotto AGE secondo le raccomandazioni di Uribarri et. al. (32) per 12 settimane, al termine delle quali verrà ripetuta la valutazione iniziale. In entrambi i periodi verrà prescritta l'integrazione con vitamina D in dosi adeguate al pre-intervento, vitamina A ed E in dosi adeguate per soddisfare il livello DRI e vitamina K se necessario. I pazienti saranno monitorati mensilmente dal proprio diabetologo curante, verificando la compliance, registrando gli eventi avversi, le misurazioni antropometriche e la glicemia a digiuno. Se vengono rilevati livelli elevati di glucosio nel sangue, cause infettive o mancato rispetto delle indicazioni dietetiche verranno scartate e verranno avviate misure correttive. Nei pazienti che non soddisfano i criteri di inclusione per carenza di vitamina B12, sarà indicata la supplementazione intramuscolare e sarà indirizzata ai rispettivi centri. Se viene rilevata una carenza di vitamina D, verrà indicata un'adeguata integrazione prima di entrare nello studio. Al termine del periodo di controllo (placebo per 12 settimane), verranno ripetute le stesse valutazioni iniziali e successivamente verrà assegnato un secondo trattamento (colestiramina 6 g/die), ripetendo le stesse valutazioni al termine di questi 3 mesi.

I campioni di sangue per la determinazione della LMC e della PCR ultrasensibile rimarranno congelati a -70 gradi per essere processati tutti alla fine dello studio, evitando di apportare modifiche tecniche su 2 volte. Invece le determinazioni da effettuare in laboratorio clinico (TSH, protrombina, glicemia, profilo lipidico, creatinina, emoglobina glicata, microalbuminuria e livelli di vitamine B12 e D), verranno elaborate immediatamente, consegnando una copia dei risultati a ciascun paziente per facilitare le correzioni misure necessarie.

Endpoint primario e dimensione del campione: per questo studio pilota la dimensione del campione non è stata stimata perché uno degli obiettivi è valutare la variabilità e rilevare se il breve periodo di trattamento induce cambiamenti nelle variabili elettrofisiologiche che sono chiaramente rilevabili, oltre a valutare la tolleranza al farmaco. Con queste informazioni è possibile stimare meglio la dimensione del campione per un campione controllato randomizzato più grande. Inoltre si è ritenuto necessario iniziare lo studio utilizzando il placebo e nessun trattamento assegnato in modo casuale poiché il periodo di sospensione sarebbe necessario per uno studio incrociato randomizzato di tipo casuale non è noto. La dimensione del campione proposta (6 pazienti) è stata calcolata in base al budget disponibile. È importante notare che l'analisi dei potenziali evocati e l'elettroretinografia considerano ogni occhio separatamente, così che ci saranno 12 occhi in 6 pazienti.