Pembrolizumab nel carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata di carcinoma epatocellulare avanzato (secondo le linee guida AASLD)
2. Infezione cronica confermata da virus dell'epatite B come definita dalla positività per HBsAg
3. Per i pazienti positivi per HBsAg, la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 12 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti in terapia attiva per l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/ml devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio.
4. L'estensione della malattia non è suscettibile di chirurgia curativa o loco-ablazione

5. Pazienti in forma e d'accordo con la biopsia basale e post-trattamento del tumore Criteri di inclusione del soggetto

   Per poter partecipare a questo studio, il soggetto deve:

6. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
7. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
8. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
9. Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. Soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può inviare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor.
10. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.

11. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

    Valori di laboratorio della funzione organica adeguata:

    Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.200/mcL Piastrine ≥75.000/mcL Emoglobina ≥8g/dL senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) Renale Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolataa clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche in sostituzione di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) O ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica epatica ≤ 2 mg/dL, o bilirubina diretta≤ULN per quelli con bilirubina totale > 2 mg/dL o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Albumina > 3,0 mg/dL Coagulazione International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) oIl tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

12. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

13. I soggetti di sesso femminile in età fertile (Sezione 5.7.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.7.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

14. I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 5.7.1) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.7.1- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
4. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. Aveva un organo solido o un trapianto ematologico
6. Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per varici esofagee, a meno che tale screening non sia stato eseguito negli ultimi 12 mesi prima della prima dose di trattamento. Se sono presenti varici, devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento di prova
7. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

8. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il cancro insitu con trattamento curativo o tumore maligno più di 3 anni prima dell'arruolamento.
10. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
16. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
17. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
18. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
19. Ha un'epatite B attiva non trattata Nota: per qualificarsi per l'arruolamento, la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 3 mesi e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco in studio. Quelli in terapia HBV attiva con cariche virali inferiori a 100 UI/mL dovrebbero rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento di prova. I soggetti anti-HBc (+), negativi per HBsAg e negativi per anti-HBs e con una carica virale HBV inferiore a 100 UI/mL non necessitano di profilassi antivirale HBV, ma necessitano di un attento monitoraggio.
20. Livello basale di HBV DNA > 100 UI/ml
21. Pazienti con concomitante infezione da HCV (come evidenziato dalla positività anti-HCV)
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.