Aggiunta di Ruxolitinib a una combinazione di dasatinib più desametasone nella terapia di induzione della remissione in pazienti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi di età pari o superiore a 40 anni

Criterio di inclusione:

• Paziente in grado di dare il consenso informato.

• Saranno ammissibili i pazienti >/= 18 anni con la seguente malattia

  • LLA Ph+ di nuova diagnosi, non trattata in precedenza, ad eccezione delle indennità di seguito
  • Precedentemente ricevuto HpyerCVAD ciclo 1A+/- ciclo 1B
  • Ricevuto in precedenza Fase 1 di induzione +/- Fase II di induzione del regime di ALL modellato su BFM (Pediatrico o di ispirazione pediatrica)
  • Precedentemente ricevuto un altro corso di induzione di ALL rappresentativo (modificato da HyperCVAD, BFM o AML-like), incluso ABL TKI più corticosteroide.
  • Se il paziente ha ricevuto una delle precedenti terapie di cui sopra, può essere arruolato, indipendentemente dallo stato di remissione.
  • LLA PH+ recidivata, senza precedente esposizione a dasatinib e senza mutazioni note della chinasi ABL predisposte per essere resistenti a dasatibina (ad es. L248R, L248V, Q252H, E255K, V299L, T315A, T315I, F317C, F317L, F317S, F317V)
  • LLA Ph-like recidivata o refrattaria senza precedente esposizione a dasatibina e con mutazioni o riarrangiamenti di geni che conferiscono sensibilità a dasatibina (ABL, CSF1R, PDGFRB) o ruxolitinib (CRLF2, JAK3, EPOR, TSLP)
  • LMC di nuova diagnosi o recidiva in crisi blastica linfoide
• Conferma della positività del cromosoma Philadelphia mediante test citogenetici (cariotipo/FISH) e/o molecolari (trascritti BCR-ABL1)
• Funzione d'organo terminale accettabile, fatta eccezione per le esclusioni documentate per compromissione della funzione d'organo dovuta alla LAL stessa
• Performance status ECOG ≤ 2
• Uomini e donne in età fertile devono essere disposti a praticare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo il trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• TUTTI Ph-negativi
• Pazienti con clone leucemico dominante portatori di mutazioni bcr-abl documentate che consentono la resistenza TKI bcr-abl alla diagnosi
• TUTTA a cellule B mature (di Burkitt).
• Creatinina sierica > 1,5 volte l'ULN e clearance della creatinina calcolata, basata su una raccolta di urine delle 24 ore, < 30 ml/min, a meno che non sia correlata a LLA/sindrome da lisi tumorale e possa essere corretta
• Bilirubina diretta > 2x ULN; AST/ALT > 10x ULN, a meno che non sia correlato a TUTTA l'infiltrazione epatica.
• Donne incinte o che allattano
• Pazienti con HIV, epatite B o epatite C
• QTcF pre-trattamento > 480 msec
• Sarà richiesto un periodo di "washout" di almeno 14 giorni dall'ultima chemioterapia citotossica precedente prima di iniziare il trattamento su questo protocollo. Non sarà richiesto alcun periodo di "washout" per la precedente terapia TKI bcr-abl somministrata con i suddetti cicli di chemioterapia precedenti. Idrossiurea e corticosteroidi possono essere somministrati come terapia ponte fino a 24 ore prima dell'inizio del protocollo di trattamento.
• Tumore maligno attivo che richiede un trattamento diverso da LLA entro due anni prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato o DCIS o LCIS della mammella
• Infezione attiva, incontrollata, qualsiasi altra malattia concomitante o condizione medica che si ritiene interferisca con la conduzione dello studio come giudicato dallo sperimentatore
• Incapace di tollerare la profilassi antivirale e anti-Pneumocystis jirovecii durante la terapia di induzione pre-fase e di remissione
• Incapace di tollerare la terapia di profilassi gastrointestinale con sucralfato durante la terapia di induzione pre-fase e di remissione. O grave disturbo gastrointestinale preesistente che richiede una terapia ininterrotta con PPI o antagonisti del recettore H2