Cisplatino e Gemcitabina cloridrato con o senza Berzosertib nel trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale metastatico confermato istologicamente o citologicamente; è consentito il cancro uroteliale derivato dalla vescica, dall'uretere o dal tratto superiore
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti devono avere accesso al tessuto tumorale archiviato per gli studi correlativi proposti; questi possono derivare dalla resezione transuretrale dei tumori della vescica (TURBT), dalla cistectomia o dalla biopsia; se il tessuto d'archivio non è disponibile per i correlativi proposti, i pazienti possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale dello studio (PI) (SKP)
• Nessuna precedente chemioterapia citotossica per malattia metastatica; è consentita una precedente immunoterapia
• Sono trascorsi almeno 12 mesi dal trattamento perioperatorio a base di platino
• Karnofsky >= 70% (stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0-1)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro il limite superiore istituzionale della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Clearance della creatinina >= 50 mL/min misurata (usando la formula di Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] o Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]) o calcolata (es. velocità di filtrazione glomerulare [GFR])
• Gli effetti di M6620 (VX-970) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono avere un potenziale teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620 (VX-970)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Radioterapia entro 4 settimane dalla terapia del protocollo
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX970), cisplatino o gemcitabina
• M6620 (VX-970) è principalmente metabolizzato dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4 deve essere evitata; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; Ai pazienti devono essere forniti opuscoli informativi sui farmaci e carta portafoglio; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 (VX-970) come inibitore della risposta al danno del DNA (DDR) può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620 (VX-970), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620 (VX-970); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con >= neuropatia di grado 2