Enzalutamide, carboplatino e paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale endometrioide in stadio III-IV o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata (mediante campione chirurgico primario o biopsia per recidiva) di carcinoma endometriale endometrioide in stadio avanzato (stadio III o IV) o ricorrente
• È richiesta una malattia misurabile (almeno una lesione misurabile); una lesione misurabile è quella che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere > 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico; o > 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere > 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST); i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• Paziente con un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo l'opinione del ricercatore principale
• Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresi gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione
• TERAPIA PRECEDENTE: i pazienti non avrebbero dovuto assumere agenti chemioterapici precedenti per carcinoma endometriale avanzato o ricorrente; la precedente somministrazione di chemioterapia in combinazione con la radioterapia primaria come radiosensibilizzante NON escluderebbe un paziente dalla partecipazione a questo studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl, equivalente ai Common Terminology Criteria (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 4.03) grado 1
• Piastrine >= 100.000/mcl
• Clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) > 50 ml/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore > 50 ml/min
• Bilirubina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (CTCAE v4.03 grado 1; nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, una bilirubina totale = < 3,0 x ULN, con bilirubina diretta = < 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (CTCAE v4.03 grado 1; AST e alanina aminotransferasi [ALT] =< 3 x ULN [o =< 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche])
• Neuropatia (sensoriale e motoria) =< CTCAE v4.03 grado 1
• Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia =< 1,5 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ) =< 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale; i pazienti che ricevono eparina a basso peso molecolare per la prevenzione o il trattamento della malattia tromboembolica venosa sono idonei se considerati clinicamente stabili nel loro regime
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato
• Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di enzalutamide in combinazione con carboplatino e paclitaxel in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Gli effetti di enzalutamide sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e i loro partner devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del partecipazione allo studio. Le donne in età fertile (utero intatto) devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente chemioterapia non deve essere superiore al grado 1 CTCAE v4 al momento dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti nella sola fase II devono essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e dopo il trattamento e avere almeno una lesione suscettibile di biopsia

Criteri di esclusione:

• Pazienti con recidive isolate (vaginali, pelviche o paraaortiche) suscettibili di trattamento potenzialmente curativo con radioterapia o chirurgia
• I pazienti con le seguenti istologie di carcinoma endometriale non sono eleggibili per l'arruolamento: adenocarcinoma sieroso papillare, carcinoma a cellule chiare, carcinoma adenosquamoso, adenocarcinoma mucinoso, carcinosarcoma, sarcoma

• Terapia precedente:

  • Chemioterapia precedente: sono esclusi i pazienti che hanno avuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata o metastatica
  • Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia per il trattamento del carcinoma dell'endometrio; una precedente radioterapia può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia pelvica/paraortica a campo esteso e/o brachiterapia intravaginale, da sola o con chemioterapia come sensibilizzante alle radiazioni; tutta la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima data della terapia in studio, il campo di radiazione precedente, la dose di radiazione, il numero di frazioni e le date di inizio e fine della radiazione precedente devono essere forniti al momento della registrazione
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza enzalutamide; i pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia ormonale per il trattamento del carcinoma dell'endometrio; tutte le terapie ormonali devono essere interrotte almeno una settimana prima della prima data della terapia in studio
• Pazienti sottoposti a radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (CTCAE v4.03 grado 2 o superiore, esclusa l'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti non possono ricevere altri agenti antineoplastici o sperimentali entro 3 settimane dall'arruolamento nello studio; i pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali durante il trattamento secondo il protocollo
• I pazienti potrebbero non ricevere forti inibitori del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8), induttori del CYP2C8 o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); inoltre, i pazienti non devono ricevere farmaci metabolizzati dal CYP3A4 o dal citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9)
• Pazienti in gravidanza o allattamento; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico
• I pazienti possono non avere una storia di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, a meno che non siano liberi da malattia da almeno cinque anni
• Pazienti con fattori predisponenti per le convulsioni tra cui anamnesi di convulsioni, lesione cerebrale sottostante con perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, accidente vascolare cerebrale, metastasi cerebrali e malformazione artero-venosa cerebrale
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a enzalutamide, carboplatino o paclitaxel
• I pazienti possono non presentare compressione del midollo spinale sintomatica e incontrollata e/o metastasi cerebrali; non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali; i pazienti possono ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima/durante lo studio se questi sono stati avviati almeno 28 giorni prima dell'ingresso
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. grave insufficienza epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale], malattie renali croniche non controllate [glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale ]), o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate, o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa >= 160/90), diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana; lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Come giudicato dallo sperimentatore, il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio