Энзалутамид, карбоплатин и паклитаксел в лечении пациентов с III-IV стадией или рецидивирующим эндометриоидным раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз (либо первичный хирургический образец, либо биопсия при рецидиве) запущенной стадии (стадия III или IV) или рецидивирующего эндометриоидного рака эндометрия.
• Требуется измеримое заболевание (по крайней мере, одно измеримое поражение); поддающееся измерению поражение — это такое поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть > 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или > 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть > 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST); опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Пациент с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по мнению главного исследователя
• Восстановление после последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей [ИМП]).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации.
• Любая другая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая иммунологические препараты, должна быть прекращена как минимум за три недели до регистрации.
• ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты не должны были получать НИКАКИХ химиотерапевтических агентов по поводу прогрессирующего или рецидивирующего рака эндометрия; предшествующее введение химиотерапии в сочетании с первичной лучевой терапией в качестве радиосенсибилизатора НЕ исключает участия пациента в этом исследовании.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мкл, что эквивалентно Common Terminology Criteria (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], версия [v] 4.03), степень 1
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой > 50 мл/мин
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (CTCAE v4.03 степень 1; у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин = < 3,0 x ULN, с прямым билирубином = < 1,5 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза = < 2,5 х ВГН (CTCAE v4.03 класс 1; АСТ и аланинаминотрансфераза [АЛТ] = < 3 х ВГН [или = < 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени])
• Нейропатия (сенсорная и моторная) = < CTCAE v4.03 класс 1
• Протромбиновое время (ПВ) такое, что международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (или МНО в пределах диапазона, обычно от 2 до 3, если пациент принимает стабильную дозу терапевтического варфарина) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ). ) = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы; пациенты, получающие низкомолекулярный гепарин для профилактики или лечения венозной тромбоэмболии, имеют право на участие, если их режим считается клинически стабильным.
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении энзалутамида в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Воздействие энзалутамида на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также потому, что терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и их партнеры должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участие в исследовании. Женщины детородного возраста (с неповрежденной маткой) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки
• За исключением алопеции, любые неустраненные токсические эффекты предшествующей химиотерапии не должны превышать 1 степени CTCAE v4 на момент начала исследуемого лечения.
• Пациенты на этапе II должны быть готовы пройти биопсию до и после лечения и иметь по крайней мере одно поражение, поддающееся биопсии.

Критерий исключения:

• Пациенты с изолированными рецидивами (вагинальными, тазовыми или парааортальными), которые поддаются потенциально радикальному лечению с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства.
• Пациенты со следующими гистологическими вариантами рака эндометрия не могут быть включены в исследование: папиллярная серозная аденокарцинома, светлоклеточная карцинома, аденосквамозная карцинома, муцинозная аденокарцинома, карциносаркома, саркома.

• Предшествующая терапия:

  • Предшествующая химиотерапия: исключены пациенты, ранее проходившие курс химиотерапии по поводу распространенного или метастатического заболевания.
  • Предыдущая лучевая терапия: пациенты, возможно, получали предшествующую лучевую терапию для лечения рака эндометрия; предыдущая лучевая терапия могла включать лучевую терапию таза, расширенную лучевую терапию таза/парааорты и/или интравагинальную брахитерапию, отдельно или с химиотерапией в качестве сенсибилизатора излучения; вся лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до первой даты исследуемой терапии, предыдущее поле облучения, доза облучения, количество фракций и даты начала и окончания предшествующего облучения должны быть предоставлены при регистрации.
• Пациенты, ранее получавшие энзалутамид; пациенты, возможно, получали предшествующую гормональную терапию для лечения рака эндометрия; вся гормональная терапия должна быть прекращена по крайней мере за одну неделю до первой даты исследуемой терапии
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений (CTCAE v4.03 степень 2 или выше, за исключением алопеции) из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты не могут получать какие-либо другие противоопухолевые или исследуемые препараты в течение 3 недель после включения в исследование; пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты во время лечения по протоколу
• Пациенты не могут получать сильные ингибиторы цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, ингибиторы полипептида 8 (CYP2C8), индукторы CYP2C8 или индукторы цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4); кроме того, пациенты не должны получать препараты, которые метаболизируются CYP3A4 или цитохромом P450, семейством 2, подсемейством C, полипептидом 9 (CYP2C9).
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов операции.
• Пациенты могут не иметь в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, если они не были здоровы в течение как минимум пяти лет.
• Пациенты с предрасполагающими факторами к судорогам, включая судороги в анамнезе, сопутствующую травму головного мозга с потерей сознания, транзиторную ишемическую атаку в течение последних 12 месяцев, инсульт, метастазы в головной мозг и артериовенозную мальформацию головного мозга.
• Пациенты с аллергическими реакциями или повышенной чувствительностью в анамнезе, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с энзалутамидом, карбоплатином или паклитакселом.
• У пациентов может отсутствовать симптоматическая неконтролируемая компрессия спинного мозга и/или метастазы в головной мозг; сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется; пациенты могут получать стабильную дозу кортикостероидов до/во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до включения
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких], неконтролируемое хроническое заболевание почек [гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный тубулярный ацидоз ]), текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая гипертензия (артериальное давление >= 160/90), активный геморрагический диатез или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека; скрининг на хронические состояния не требуется
• По мнению исследователя, пациент не подходит для участия в исследовании, и пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.