Avelumab neoadiuvante e radioterapia ipofrazionata con protoni seguita da intervento chirurgico per meningioma refrattario alle radiazioni ricorrente

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di meningioma di grado I-III ricorrente o progressivo confermato istologicamente dall'OMS che ha fallito la resezione massimale sicura e la radioterapia.
• Almeno un precedente intervento chirurgico con blocchi tumorali disponibili in archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Nel caso in cui il blocco del tumore non sia disponibile, al suo posto possono essere utilizzate sezioni di tessuto non colorate.
• Il trattamento precedente deve includere radioterapia esterna, radiochirurgia o una combinazione di entrambi.
• Ritenuto idoneo per un'ulteriore resezione parziale da parte del medico curante e ritenuto sicuro per ricevere 3 mesi di terapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico pianificato.
• Età ≥ 18 anni. 6. Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (come definita dai seguenti valori di laboratorio):

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹ cellule per L
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹ piastrine per L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL ma trasfusione consentita
  • Concentrazione di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale [ULN].
  • Concentrazioni di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi di ≤ 2,5 × ULN)
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• Dose di desametasone ≤ 4 mg al giorno.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile)

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con terapia diretta PD-1 o PD-L1.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, clinicamente significative (es. attiva) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), insufficienza cardiaca congestizia (≥ classe NYHA II), angina pectoris instabile o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci .
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalenti
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato allo studio partecipazione o somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante il periodo di prova è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad avelumab o ad altri agenti utilizzati nello studio (o anticorpi monoclonali).
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (CTCAE > grado 1); tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale ≤ grado 2 o altro ≤ grado 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.