E GFR TKI e EGF-P TI C Combinazione in EGFR mutA nt NSCL C (EPICAL)

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più.
2. Conferma istologica di NSCLC localmente avanzato o metastatico, non squamoso con una mutazione attivante dell'EGFR che non sono candidati per il trattamento curativo locale.
3. Stadio IV, secondo TNM Versione 8, incluso M1a (versamento maligno) o M1b (metastasi a distanza), o malattia localmente avanzata per la quale non esiste un trattamento curativo (compresi i pazienti che progrediscono dopo chemioradioterapia nella malattia in Stadio III).
4. Delezione dell'esone 19 di EGFR confermata a livello centrale, mutazione dell'esone 21 (L858R, L861Q) o dell'esone 18 (G719X) prima del trattamento (è consentita la concomitante mutazione T790M pre-trattamento).
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Esistenza di malattia misurabile o valutabile (secondo i criteri RECIST 1.1). I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e stabili sono eleggibili per lo studio.
7. Possibilità di ottenere campioni di tessuto, tramite biopsia o resezione chirurgica del tessuto tumorale primitivo o metastatico, entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento.
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
9. Funzione ematologica adeguata, definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 109/L, conta piastrinica >100,0 x 109/L ed emoglobina >9,0 g/dL (>6,2 mmol/L).
10. Coagulazione adeguata, definita come: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5.
11. Funzionalità epatica adeguata, definita come: bilirubina totale
12. Funzionalità renale adeguata, definita come: clearance della creatinina calcolata >50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault) e proteinuria
13. Capacità di completare lo studio e residenza in prossimità geografica che consenta un adeguato follow-up.
14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale (che può essere solo adiuvante o neoadiuvante) o di precedenti interventi chirurgici non superiori al grado ≤1 secondo il National Cancer Institute CTCAE Versione 4.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altri effetti collaterali che il lo sperimentatore non consideri un rischio per la sicurezza del paziente).
15. Tutti gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di EGF-TKI. Gli uomini sessualmente attivi e le donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo non sono idonei per lo studio.
16. Fornitura di consenso informato scritto, firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore, prima che venga eseguito qualsiasi intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro del polmone localmente avanzato candidato al trattamento curativo mediante chirurgia radicale e/o radioterapia o chemioterapia.
2. Diagnosi con un altro sottotipo di carcinoma polmonare, pazienti con NSCLC misto con carcinoma prevalentemente a cellule squamose o con qualsiasi componente del carcinoma polmonare a piccole cellule.
3. Presenza o anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC nei 5 anni precedenti l'arruolamento nello studio. Possono essere inclusi nello studio pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato.
4. Presenza di una lesione tumorale misurabile o valutabile che è stata resecata o irradiata prima dell'arruolamento nello studio.
5. Ricezione di precedente trattamento antineoplastico per malattia avanzata.
6. Precedente trattamento con chemioterapia citotossica per NSCLC avanzato; la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante è consentita se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine della chemioterapia e il primo giorno di EGF-PTI.
7. Precedente trattamento per il cancro del polmone con un EGFR.
8. Uso concomitante di farmaci immunosoppressori come azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, ecc. L'uso non è consentito entro 1 mese prima dello screening.
9. Trattamento concomitante con qualsiasi altra immunoterapia.
10. Ricevimento di altri vaccini (ad eccezione del vaccino antinfluenzale), entro 1 mese prima dello screening.
11. Trattamento concomitante con corticosteroidi orali, intramuscolari o endovenosi. L'uso non è consentito entro 1 mese prima dello screening. Corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento dell'insufficienza respiratoria (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva) o steroidi topici sono consentiti.
12. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose di EGF-PTI.
13. Pazienti di entrambi i sessi che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di EGF-PTI o EGFR TKI, se successiva.
14. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

15. Una qualsiasi delle seguenti anomalie dell'ECG:

    • Intervallo QT corretto (QTc) >470 msec, ottenuto da 3 ECG a riposo, utilizzando il valore QTc determinato in base alla macchina ECG di screening clinico.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo.
    • Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di battito cardiaco irregolare o morte improvvisa inspiegabile di età inferiore ai 40 anni nei parenti di primo grado o eventuali farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT.
16. Metastasi non controllate, attive o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea indicata da sintomi clinici noti, edema cerebrale e/o neoplasia progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo spinale sono idonei se hanno ricevuto un trattamento finale locale (ad es. Radioterapia, chirurgia stereotassica) e se sono rimasti clinicamente stabili senza usare anticonvulsivanti e corticosteroidi per un minimo di 4 settimane prima il primo giorno di trattamento con EGF-PTI.
17. Pazienti che hanno subito una procedura chirurgica non correlata allo studio nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione di EGF-PTI o una lesione traumatica significativa durante le 4 settimane precedenti l'inizio della prima dose di EGF-PTI, pazienti che non si sono ripresi da gli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico importante o pazienti che potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
18. Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto l'ultimo ciclo mestruale negli ultimi 2 anni, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo nei 7 giorni precedenti la prima dose di EGF-PTI.
19. Pazienti con un grave disturbo sistemico concomitante (ad esempio, infezione attiva, incluso l'HIV o malattie cardiache) che è incompatibile con lo studio (a parere dello sperimentatore), anamnesi di diatesi emorragica o terapia anticoagulante (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito a condizione che sia utilizzato per la profilassi).
20. Trattamento con uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti che non possono essere interrotti per la durata della partecipazione allo studio.
21. Qualsiasi altro motivo che lo sperimentatore ritenga essere incompatibile con la partecipazione del paziente allo studio.