Prasugrel nella polmonite grave da COVID-19 (PARTISAN)

Insufficienza respiratoria grave e danno multiorgano nei pazienti con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) non hanno un'interpretazione fisiopatologica unitaria. Vi è evidenza di un'associazione tra l'entità clinica della malattia e la sua gravità con i livelli plasmatici di D-dimero e gli indici infiammatori. Sulla base di indagini retrospettive si stanno accumulando evidenze di alterazioni dei parametri emostatici che con aumento dei valori di D-dimero, aumento del tempo di coagulazione e piastrine possono essere predittori di prognosi peggiore. Da un'indagine sistematica condotta nel Centro malattia coronavirus 2019 (COVID-19) dell'AOUI Verona, nell'ambito della Banca Dati e dello Studio sul ruolo delle piastrine nelle manifestazioni cliniche del COVID-19 (approvato Comitato Etico CESC Verona e Rovigo) è emerso mediante tomografia computerizzata (TC) angiografica in pazienti con deficit respiratorio persistente e valori di D-dimero molto elevati principalmente occlusioni vascolari multiple bilaterali coinvolgenti i rami segmentali e subsegmentali delle arterie polmonari. Questo reperto suggerisce un processo trombotico frequente e clinicamente rilevante in un numero apprezzabile (circa il 20%) di pazienti con polmonite da COVID-19 ricoverati in reparti medici. È nozione clinica consolidata che le malattie infiammatorie acute e croniche possano favorire l'insorgenza di eventi tromboembolici venosi nei pazienti ospedalizzati. La tromboprofilassi con una dose fissa di eparina/eparina a basso peso molecolare (LMWH) è raccomandata per i pazienti medici con concomitante neoplasia o malattia infiammatoria. È ipotizzabile che in condizioni, come la polmonite da SARS-CoV2, si verifichi un processo trombotico dipendente dall'infiammazione e che l'attivazione piastrinica possa svolgere un ruolo patogeno sia nel processo trombotico che nell'amplificazione del processo infiammatorio. Esistono infatti evidenze sperimentali che l'attivazione piastrinica nell'infiammazione porterebbe ad una coagulazione accelerata e ad un'occlusione vascolare trombotica, con somiglianze con quanto ampiamente documentato nelle aterotrombosi e nelle microangiopatie trombotiche. La somministrazione di farmaci antipiastrinici rappresenta il caposaldo per la prevenzione e il trattamento della tromboembolia arteriosa nella malattia aterosclerotica e ha inoltre mostrato una certa limitata efficacia anche nell'ambito della tromboembolia venosa e arteriosa associata a fibrillazione atriale. Osservazioni preliminari indicano che l'uso di inibitori del recettore purinergico P2Y12 durante la polmonite pneumococcica può migliorare il processo infiammatorio e la funzione respiratoria nell'uomo. Non esistono attualmente protocolli validati per la prevenzione della trombosi nel campo delle malattie virali polmonari, in particolare COVID-19. Esiste un razionale scientifico adeguato per considerare l'uso di un farmaco antipiastrinico inibitore P2Y12 per la prevenzione della trombosi nella circolazione polmonare e l'attenuazione dell'infiammazione polmonare. L'uso di un inibitore P2Y12 è motivato da numerose dimostrazioni sperimentali dell'attività antinfiammatoria degli inibitori P2Y12 e dall'evidenza di miglioramento dei parametri della funzione respiratoria sia nell'uomo che nei modelli sperimentali. Il prasugrel potrebbe essere considerato un farmaco candidato ideale per la somministrazione nei pazienti Covid-19 a causa della sua maggiore efficacia nella sindrome coronarica acuta rispetto al clopidogrel. Le interazioni del prasugrel con i farmaci usati per il trattamento della SARS-CoV2 sono limitate. L'ipotesi alla base del presente progetto di studio è che nel Covid-19 l'attivazione piastrinica avvenga attraverso un meccanismo infiammazione-dipendente e che la profilassi antitrombotica precoce in pazienti non critici, come quelli ricoverati nei reparti di medicina, possa ridurre l'incidenza di trombosi polmonare oltre che insufficienza respiratoria e multiorgano, contribuendo a migliorare l'esito clinico dei pazienti con polmonite causata da virus SARS-CoV2. L'attività anticoagulante esercitata da una dose fissa di enoxaparina (4000U/die), consigliata nei pazienti con le caratteristiche cliniche descritte, secondo una nota dell'"Agenzia Italiana del Farmaco" (AIFA), unitamente alla prevenzione dell'attività trombogenica delle piastrine da parte i mezzi di un inibitore P2Y12 potrebbero prevenire l'aggravamento dei pazienti COVID-19 in misura maggiore rispetto alla sola enoxaparina somministrata alla stessa dose. L'inizio precoce del trattamento dovrebbe mitigare la presentazione della polmonite. Il trattamento proposto è fattibile in tutti i pazienti COVID-19, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato per la loro condizione (antivirali, farmaci antinfiammatori, antibiotici), salvo controindicazioni specifiche all'uso di prasugrel, o placebo se i pazienti sono trattati con antiaggreganti piastrinici droghe.