Prasugrel na pneumonia grave por COVID-19 (PARTISAN)

Insuficiência respiratória grave e danos a múltiplos órgãos em pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19) não têm uma interpretação fisiopatológica unitária. Há evidências de associação entre a entidade clínica da doença e sua gravidade com os níveis plasmáticos de D-dímero e índices inflamatórios. Com base em investigações retrospectivas, acumulam-se evidências de alterações nos parâmetros hemostáticos que, com valores aumentados do dímero D, aumento do tempo de coagulação e plaquetas, podem ser preditores de pior prognóstico. Uma pesquisa sistemática realizada no Centro de Doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) da AOUI Verona, como parte do Banco de Dados e Estudo sobre o papel das plaquetas nas manifestações clínicas do COVID-19 (aprovado pelo Comitê de Ética CESC Verona e Rovigo) revelou por meio de angiografia por tomografia computadorizada (TC) em pacientes com déficit respiratório persistente e valores muito elevados do dímero D, principalmente oclusões vasculares múltiplas e bilaterais envolvendo os ramos segmentares e subsegmentares das artérias pulmonares. Esse achado é sugestivo de um processo trombótico frequente e clinicamente relevante em um número apreciável (aproximadamente 20%) de pacientes com pneumonia por COVID-19 internados em enfermarias médicas. É uma noção clínica bem estabelecida que doenças inflamatórias agudas e crônicas podem favorecer o aparecimento de eventos tromboembólicos venosos em pacientes hospitalizados. A tromboprofilaxia com dose fixa de heparina/heparina de baixo peso molecular (HBPM) é recomendada para pacientes clínicos com neoplasia concomitante ou doença inflamatória. É concebível que em condições, como pneumonia por SARS-CoV2, ocorra um processo trombótico dependente de inflamação e que a ativação plaquetária possa desempenhar um papel patogênico tanto no processo trombótico quanto na amplificação do processo inflamatório. De fato, há evidências experimentais de que a ativação plaquetária na inflamação levaria a uma coagulação acelerada e a uma oclusão vascular trombótica, com semelhanças com o que é amplamente documentado na aterotrombose e nas microangiopatias trombóticas. A administração de drogas antiplaquetárias representa a pedra angular para a prevenção e tratamento do tromboembolismo arterial na doença aterosclerótica e também mostrou alguma eficácia limitada também no contexto do tromboembolismo venoso e arterial associado à fibrilação atrial. Observações preliminares indicam que o uso de inibidores do receptor purinérgico P2Y12 durante a pneumonia pneumocócica pode melhorar o processo inflamatório e a função respiratória em humanos. Atualmente, não existem protocolos validados para prevenção de trombose no campo de doenças virais pulmonares, em particular COVID-19. Há fundamentação científica adequada para considerar o uso de um fármaco antiplaquetário inibidor de P2Y12 para a prevenção de trombose na circulação pulmonar e atenuação da inflamação pulmonar. O uso de um inibidor do P2Y12 é motivado por inúmeras demonstrações experimentais da atividade anti-inflamatória dos inibidores do P2Y12 e pela evidência de melhora dos parâmetros da função respiratória tanto em humanos quanto em modelos experimentais. O prasugrel pode ser considerado um medicamento candidato ideal para administração em pacientes com Covid-19 devido à sua maior eficácia na síndrome coronariana aguda em comparação com o clopidogrel. As interações de prasugrel com medicamentos usados ​​para o tratamento de SARS-CoV2 são limitadas. A hipótese subjacente ao presente projeto de estudo é que na Covid-19 a ativação plaquetária ocorre por meio de um mecanismo dependente de inflamação e que a profilaxia antitrombótica precoce em pacientes não críticos, como aqueles internados em enfermarias médicas, poderia reduzir a incidência de trombose pulmonar, bem como insuficiência respiratória e de múltiplos órgãos, contribuindo para melhorar a evolução clínica dos pacientes com pneumonia causada pelos vírus SARS-CoV2. A atividade anticoagulante exercida por uma dose fixa de enoxaparina (4000U/dia), recomendada em pacientes com as características clínicas descritas, segundo nota da "Agência Italiana de Medicamentos" (AIFA), aliada à prevenção da atividade trombogênica das plaquetas por o meio de um inibidor de P2Y12 pode prevenir o agravamento de pacientes com COVID-19 em maior extensão do que a enoxaparina isoladamente administrada na mesma dose. O início precoce do tratamento deve atenuar a apresentação de pneumonia. O tratamento proposto é viável em todos os pacientes com COVID-19, independentemente do esquema de tratamento usado para sua condição (antivirais, antiinflamatórios, antibióticos), exceto por contraindicações específicas ao uso de prasugrel ou placebo, se os pacientes forem tratados com antiplaquetários drogas.