Sicurezza di GQ1001 in pazienti adulti con tumori solidi avanzati HER2-positivi

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato e in grado di rispettare il protocollo;
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni;
3. ECOG PS di 0 o 1, l'aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi;
4. LVEF ≥ 50% come determinato dall'ecocardiografia (ECHO);

5. I pazienti devono avere un tumore solido avanzato/non resecabile o metastatico patologicamente documentato con HER2-positivo (come definito di seguito) recidivato o refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard e progredito. I pazienti devono avere almeno una lesione patologica misurabile. I campioni tumorali per identificare lo stato HER2 devono essere ottenuti negli ultimi 6 mesi.

   Definizione di HER2-positivo

   • Carcinoma mammario avanzato/non resecabile o metastatico: immunoistochimica (IHC) 3+ o IHC 2+ e positivo all'ibridazione in situ (ISH+)*;
   • Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato/non resecabile o metastatico: IHC 3+ o IHC 2+ e ISH+*;

   • Altro tumore maligno solido avanzato/non resecabile o metastatico HER2 positivo: determinato mediante IHC, ISH, Next Generation Sequencing o altre tecniche di analisi appropriate;

     • ISH: ibridazione fluorescente in situ (FISH) o doppia ibridazione in situ (DISH); La positività ISH è definita come un rapporto ≥ 2,0 tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di segnali per CEP17. Il test ISH non è richiesto quando il risultato IHC è 3+. Il test ISH deve essere eseguito per confermare la positività HER2 quando il risultato IHC è 2+.

6. Adeguata funzionalità d'organo confermata allo screening ed entro 7 giorni prima del primo trattamento, come evidenziato da:

   Conta piastrinica: ≥ 100.000/mm3; Emoglobina : ≥ 9 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1500/mm3; Creatinina sierica: ≤ 1,5 × ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault); Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche); Bilirubina totale: ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert); Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata: ≤ 1,5 × ULN.

7. Adeguato periodo di washout prima del primo trattamento come definito da:

   Chirurgia maggiore: ≥ 4 settimane. Radioterapia: ≥ 4 settimane (≥ 2 settimane per radioterapia palliativa stereotassica senza addominale). Trapianto autologo: ≥ 3 mesi.

   Terapia ormonale: ≥ 2 settimane oa discrezione dello sperimentatore per pazienti con carcinoma mammario.

   Chemioterapia o terapia mirata (inclusa la terapia con farmaci anticorpali): ≥ 3 settimane (≥ 2 settimane per 5 agenti a base di fluorouracile, agenti folinati e/o paclitaxel settimanale; ≥ 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) per tirosina inibitori della chinasi; ≥ 4 settimane per terapie biologiche dirette a HER2; ≥ 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). Immunoterapia: ≥ 4 settimane. Forte inibitore dell'enzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450: ≥ 3 emivite di eliminazione . Eventuali agenti o trattamenti sperimentali: ≥ 4 settimane.

8. I pazienti senza una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o con una storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS e che non hanno avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi possono essere arruolati a discrezione dello Sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della chemioterapia o della radioterapia;
2. Soggetti con tumori maligni primitivi multipli entro 2 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo o carcinoma mammario controlaterale);

3. Disfunzione cardiovascolare o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi ma non limitati a:

   • Anamnesi di insufficienza cardiaca cronica sintomatica (classi II-IV della New York Heart Association (NYHA)) o grave aritmia cardiaca che richieda trattamento;
   • Storia medica di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dal primo trattamento;
   • Intervallo QT corretto mediante prolungamento di Fridericia (QTcF) di > 450 millisecondi (ms) nei maschi e > 470 ms nelle femmine;
4. Anamnesi di malattia polmonare clinicamente significativa (ad es. polmonite interstiziale, polmonite, fibrosi polmonare e polmonite da radiazioni grave) o pazienti sospettati di avere queste malattie mediante imaging allo screening o necessità di ossigeno supplementare;
5. Ipersensibilità nota alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico;
6. Neuropatia periferica esistente di grado ≥ 2;
7. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo NCI CTCAE versione 5.0, Grado ≤ 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore;
8. Dose cumulativa di antraciclina > 360 mg/m2 di doxorubicina o equivalente;
9. Infezione incontrollata che richiede i.v. di antibiotici, antivirali o antimicotici;
10. Infezione attiva da epatite C (per es., anticorpi rilevabili contro il virus dell'epatite C [HCV]) o da epatite B (per es., antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo) ad eccezione dei soggetti con infezione occulta o pregressa da epatite B (definita come positività totale del core dell'epatite B anticorpo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile al momento dello screening e questi soggetti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA e ad un'appropriata terapia antivirale come indicato;
11. Pazienti con una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione concomitante, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione e la compliance del paziente;
12. Donne in allattamento o in gravidanza, come confermato dal test di gravidanza entro 7 giorni prima del primo trattamento;
13. Soggetti di sesso maschile e femminile che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi adeguati (ad es. Uso concomitante di un agente spermicida, contraccettivo di barriera o/e contraccettivo intrauterino) durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di GQ1001.