Veiligheid van GQ1001 bij volwassen patiënten met HER2-positieve gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier en in staat om te voldoen aan het protocol;
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen ≥18 jaar;
3. ECOG PS van 0 of 1, de geschatte levensverwachting ≥ 3 maanden;
4. LVEF ≥ 50% bepaald door echocardiografie (ECHO);

5. Patiënten moeten een pathologisch gedocumenteerde gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde solide tumor met HER2-positief (zoals hieronder gedefinieerd) hebben die gerecidiveerd is of refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat en progressie vertoont. Patiënten moeten ten minste één meetbare ziektelaesie hebben. Tumorspecimens om de HER2-status te identificeren moeten binnen de afgelopen 6 maanden worden verkregen.

   Definitie van HER2-positief

   • Gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde borstkanker: immunohistochemie (IHC) 3+, of IHC 2+ en in situ hybridisatie positief (ISH+)*;
   • Gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang: IHC 3+, of IHC 2+ en ISH+*;

   • Andere HER2-positieve gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde solide kwaadaardige tumor: bepaald door IHC, ISH, Next Generation Sequencing of andere analysetechnieken, indien van toepassing;

     • ISH: fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of dubbele in situ hybridisatie (DISH); ISH-positiviteit wordt gedefinieerd als een verhouding van ≥ 2,0 voor het aantal HER2-genkopieën tot het aantal signalen voor CEP17. ISH-assay is niet vereist als het IHC-resultaat 3+ is. ISH-assay moet worden uitgevoerd om HER2-positiviteit te bevestigen wanneer het IHC-resultaat 2+ is.

6. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening en binnen 7 dagen voor de eerste behandeling, zoals blijkt uit:

   Aantal bloedplaatjes: ≥ 100.000/mm3; Hemoglobine: ≥ 9 g/dL; Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1500/mm3; Serumcreatinine: ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal), of creatinineklaring ≥ 60 ml/min (met behulp van Cockcroft Gault-formule); Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn); Totaal bilirubine: ≤ 1,5 × ULN (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert); Protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd: ≤ 1,5 × ULN.

7. Adequate uitwasperiode vóór de eerste behandeling zoals gedefinieerd door:

   Grote operatie: ≥ 4 weken. Bestralingstherapie: ≥ 4 weken (≥ 2 weken voor palliatieve stereotactische bestralingstherapie zonder buik). Autologe transplantatie: ≥ 3 maanden.

   Hormonale therapie: ≥ 2 weken of volgens het oordeel van de onderzoeker voor borstkankerpatiënten.

   Chemotherapie of gerichte therapie (inclusief therapie met antilichaammedicatie): ≥ 3 weken (≥ 2 weken voor 5 middelen op basis van fluorouracil, folinaatmiddelen en/of wekelijks paclitaxel; ≥ 2 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is) voor tyrosine kinaseremmers; ≥ 4 weken voor op HER2 gerichte biologische therapieën; ≥ 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Immunotherapie: ≥ 4 weken. Sterke cytochroom P450-enzym 3A4 (CYP3A4)-remmer: ≥ 3 eliminatiehalfwaardetijden. Eventuele onderzoeksmiddelen of behandelingen: ≥ 4 weken.

8. Patiënten zonder een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infecties of met een voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties en die in de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van chemotherapie of radiotherapie;
2. Proefpersonen met meerdere primaire maligniteiten binnen 2 jaar, behalve adequaat gereseceerde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ ziekte, andere solide tumoren curatief behandeld, of contralaterale borstkanker);

3. Cardiovasculaire disfunctie of klinisch significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Medische voorgeschiedenis van symptomatisch chronisch hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klassen II-IV) of ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen;
   • Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na de eerste behandeling;
   • Gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) verlenging van > 450 milliseconden (ms) bij mannen en > 470 ms bij vrouwen;
4. Medische voorgeschiedenis van klinisch significante longziekte (bijv. interstitiële pneumonie, pneumonitis, longfibrose en ernstige bestralingspneumonitis), of patiënten van wie wordt vermoed dat ze deze ziekten hebben door middel van beeldvorming bij screening of behoefte aan aanvullende zuurstof;
5. Bekende overgevoeligheid voor de geneesmiddelsubstanties of inactieve ingrediënten in het geneesmiddel;
6. Bestaande graad ≥ 2 perifere neuropathie;
7. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost naar NCI CTCAE versie 5.0, graad ≤ 1 of baseline. Proefpersonen met chronische graad 2-toxiciteiten kunnen in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker;
8. Cumulatieve dosis anthracycline > 360 mg/m2 doxorubicine of equivalent;
9. Ongecontroleerde infectie waarvoor i.v. van antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen;
10. Actieve infectie met hepatitis C (bijv. detecteerbare antilichamen tegen het hepatitis C-virus [HCV]) of hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-positief) behalve personen met een occulte of eerdere hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve totale hepatitis B-kerninfectie). antilichaam en negatieve HBsAg) kunnen worden opgenomen als hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar is op het moment van screening, en deze proefpersonen moeten bereid zijn maandelijks DNA-testen en geschikte antivirale therapie te ondergaan, zoals aangegeven;
11. Patiënten met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van enige bijkomende aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren, de deelname en therapietrouw van de patiënt kunnen verstoren;
12. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals bevestigd door een zwangerschapstest binnen 7 dagen voor de eerste behandeling;
13. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet bereid zijn om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. gelijktijdig gebruik van een zaaddodend middel, barrière-anticonceptiemiddel of/en intra-uteriene anticonceptiemiddel) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis GQ1001.