Bezpečnost GQ1001 u dospělých pacientů s HER2-pozitivními pokročilými solidními tumory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu a schopný dodržet protokol;
2. Muži a ženy ve věku ≥18 let;
3. ECOG PS 0 nebo 1, předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce;
4. LVEF ≥ 50 % podle stanovení echokardiografií (ECHO);

5. Pacienti musí mít patologicky zdokumentovaný pokročilý/neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor s HER2-pozitivním (jak je definován níže), který je relabující nebo refrakterní na standardní léčbu nebo pro který neexistuje standardní léčba a progredoval. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou chorobnou lézi. Vzorky nádoru k identifikaci stavu HER2 by měly být získány během posledních 6 měsíců.

   Definice HER2-pozitivní

   • Pokročilý/neresekovatelný nebo metastatický karcinom prsu: imunohistochemie (IHC) 3+, nebo IHC 2+ a in situ hybridizace pozitivní (ISH+)*;
   • Pokročilý/neresekovatelný nebo metastatický adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce: IHC 3+, nebo IHC 2+ a ISH+*;

   • Jiný HER2-pozitivní pokročilý/neresekabilní nebo metastatický solidní maligní nádor: stanoveno pomocí IHC, ISH, sekvenování nové generace nebo jinými vhodnými analytickými technikami;

     • ISH: fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo duální in situ hybridizace (DISH); ISH pozitivita je definována jako poměr ≥ 2,0 pro počet kopií genu HER2 k počtu signálů pro CEP17. Test ISH není vyžadován, pokud je výsledek IHC 3+. Test ISH by měl být proveden k potvrzení pozitivity HER2, když je výsledek IHC 2+.

6. Při screeningu a do 7 dnů před prvním ošetřením potvrzená adekvátní orgánová funkce, o čemž svědčí:

   Počet krevních destiček: ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin: ≥ 9 g/dl; Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1500/mm3; Sérový kreatinin: ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normy) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce); Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem); Protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas: ≤ 1,5 × ULN.

7. Přiměřená doba vymytí před prvním ošetřením definovaná:

   Velký chirurgický zákrok: ≥ 4 týdny. Radiační terapie: ≥ 4 týdny (≥ 2 týdny u paliativní stereotaktické radiační terapie bez břišní). Autologní transplantace: ≥ 3 měsíce.

   Hormonální terapie: ≥ 2 týdny nebo podle uvážení zkoušejícího u pacientek s rakovinou prsu.

   Chemoterapie nebo cílená terapie (včetně léčby protilátkami): ≥ 3 týdny (≥ 2 týdny u 5 látek na bázi fluorouracilu, folinátových látek a/nebo týdenního paklitaxelu; ≥ 2 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) u tyrosinu inhibitory kinázy; ≥ 4 týdny pro biologickou léčbu zaměřenou na HER2; ≥ 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Imunoterapie: ≥ 4 týdny. Silný inhibitor enzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4): ≥ 3 eliminační poločasy . Jakákoli zkoumaná činidla nebo léčba: ≥ 4 týdny.

8. Pacienti bez oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS) v anamnéze nebo s oportunními infekcemi definujícími AIDS v anamnéze a neměli oportunní infekci během posledních 12 měsíců, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů. Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují žádnou léčbu steroidy, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku chemoterapie nebo radioterapie;
2. Subjekty s mnohočetnými primárními zhoubnými nádory během 2 let, s výjimkou adekvátně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného onemocnění in situ, jiných solidních tumorů kurativně léčených nebo kontralaterálního karcinomu prsu);

3. Kardiovaskulární dysfunkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   • Symptomatické chronické srdeční selhání v anamnéze (třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA)) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu;
   • anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců od první léčby;
   • Korigovaný QT interval prodloužením Fridericia (QTcF) > 450 milisekund (ms) u mužů a > 470 ms u žen;
4. Lékařská anamnéza klinicky významného plicního onemocnění (např. intersticiální pneumonie, pneumonitida, plicní fibróza a těžká radiační pneumonitida) nebo pacienti, u kterých je podezření, že mají tato onemocnění na základě zobrazení při screeningu nebo požadavku na doplňkový kyslík;
5. Známá přecitlivělost buď na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém produktu;
6. Stávající periferní neuropatie stupně ≥ 2;
7. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na NCI CTCAE verze 5.0, stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav. Subjekty s chronickou toxicitou stupně 2 mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího;
8. Kumulativní dávka antracyklinu > 360 mg/m2 doxorubicin nebo ekvivalent;
9. Nekontrolovaná infekce vyžadující i.v. antibiotika, antivirotika nebo antimykotika;
10. Aktivní infekce hepatitidou C (např. detekovatelné protilátky proti viru hepatitidy C [HCV]) nebo hepatitidou B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] pozitivní) s výjimkou subjektů s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidy B (definované jako pozitivní celkové jádro hepatitidy B protilátka a negativní HBsAg) mohou být zahrnuty, pokud je deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) v době screeningu nedetekovatelná a tyto subjekty musí být ochotny podstupovat měsíční testování DNA a vhodnou antivirovou terapii, jak je uvedeno;
11. Pacienti s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli doprovodného stavu, terapie nebo laboratorních abnormalit, které by podle názoru zkoušejícího mohly zmást výsledky studie, narušovat účast a spolupráci pacienta;
12. Kojící nebo těhotné ženy, potvrzené těhotenským testem do 7 dnů před první léčbou;
13. Mužské a ženské subjekty, které nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepční metody (např. současné použití spermicidního činidla, bariérové ​​antikoncepce nebo/a intrauterinní antikoncepce) během studie a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce GQ1001.