Bezpieczeństwo GQ1001 u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi HER2-dodatnimi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody i zdolność do przestrzegania protokołu;
2. mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat;
3. ECOG PS 0 lub 1, szacowana długość życia ≥ 3 miesiące;
4. LVEF ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO);

5. Pacjenci muszą mieć udokumentowany patologicznie zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy guz lity z HER2-dodatnim (zgodnie z definicją poniżej), który wykazuje nawrót lub jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie ma standardowej terapii i ma progresję. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową. Próbki guza w celu określenia statusu HER2 należy pobrać w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

   Definicja HER2-dodatniego

   • Zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy rak piersi: wynik immunohistochemiczny (IHC) 3+ lub IHC 2+ i dodatni wynik hybrydyzacji in situ (ISH+)*;
   • Zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego: IHC 3+ lub IHC 2+ i ISH+*;

   • Inny HER2-dodatni zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy lity nowotwór złośliwy: określony za pomocą IHC, ISH, sekwencjonowania nowej generacji lub innych odpowiednich technik analitycznych;

     • ISH: fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) lub podwójna hybrydyzacja in situ (DISH); Dodatni wynik ISH definiuje się jako stosunek ≥ 2,0 dla liczby kopii genu HER2 do liczby sygnałów dla CEP17. Badanie ISH nie jest wymagane, gdy wynik IHC wynosi 3+. Test ISH należy wykonać w celu potwierdzenia dodatniego wyniku HER2, gdy wynik IHC wynosi 2+.

6. Prawidłowa czynność narządu potwierdzona podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 7 dni przed pierwszym zabiegiem, o czym świadczą:

   liczba płytek krwi: ≥ 100 000/mm3; Hemoglobina : ≥ 9 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1500/mm3; Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤ 1,5 × GGN (górna granica normy) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta); Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta); Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji: ≤ 1,5 × GGN.

7. Odpowiedni okres wypłukiwania przed pierwszym zabiegiem, określony przez:

   Duża operacja: ≥ 4 tygodnie. Radioterapia: ≥ 4 tygodnie (≥ 2 tygodnie w przypadku paliatywnej stereotaktycznej radioterapii bez jamy brzusznej). Przeszczep autologiczny: ≥ 3 miesiące.

   Terapia hormonalna: ≥ 2 tygodnie lub według uznania badacza u pacjentek z rakiem piersi.

   Chemioterapia lub terapia celowana (w tym terapia przeciwciałami): ≥ 3 tygodnie (≥ 2 tygodnie w przypadku 5 leków na bazie fluorouracylu, leków folinianowych i/lub cotygodniowego paklitakselu; ≥ 2 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku tyrozyny inhibitory kinazy; ≥ 4 tygodnie w przypadku terapii biologicznych ukierunkowanych na HER2; ≥ 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C). Immunoterapia: ≥ 4 tygodnie. Silny inhibitor enzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450: ≥ 3 okresy półtrwania w fazie eliminacji. Wszelkie badane środki lub kuracje: ≥ 4 tygodnie.

8. Pacjenci bez historii zakażeń oportunistycznych definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub z infekcjami oportunistycznymi definiującymi AIDS w wywiadzie i którzy nie mieli infekcji oportunistycznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, mogą zostać włączeni według uznania Badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia steroidami, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu chemioterapii lub radioterapii;
2. Pacjenci z wieloma pierwotnymi nowotworami złośliwymi w ciągu 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ, innych guzów litych leczonych wyleczalnie lub raka drugiej piersi);

3. Dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego lub klinicznie istotna choroba serca, w tym między innymi:

   • Historia medyczna objawowej przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA) lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia;
   • Przebyty zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od pierwszego zabiegu;
   • Skorygowane wydłużenie odstępu QT wg Fridericii (QTcF) > 450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet;
4. Historia medyczna klinicznie istotnych chorób płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i ciężkie popromienne zapalenie płuc) lub pacjentów, u których podejrzewa się te choroby na podstawie badań obrazowych podczas badania przesiewowego lub konieczności podawania dodatkowego tlenu;
5. Znana nadwrażliwość na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego;
6. istniejąca neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2;
7. Nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane w skali NCI CTCAE w wersji 5.0, stopień ≤ 1 lub w punkcie wyjściowym. Osoby z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania Badacza;
8. Skumulowana dawka antracyklin > 360 mg/m2 doksorubicyny lub odpowiednik;
9. Niekontrolowana infekcja wymagająca i.v. antybiotyków, środków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych;
10. Czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (np. wykrywalne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) lub wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (np. obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatnie) z wyjątkiem pacjentów z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik całkowitego rdzeniowego zapalenia wątroby typu B przeciwciała i ujemny HBsAg) mogą być uwzględnione, jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalny w czasie badania przesiewowego, a osoby te muszą wyrazić chęć poddania się comiesięcznym testom DNA i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej, zgodnie ze wskazaniami;
11. Pacjenci z historią lub aktualnymi dowodami współistniejącego stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta i przestrzeganie zaleceń;
12. Kobiety w okresie laktacji lub ciąży, potwierdzone testem ciążowym w ciągu 7 dni przed pierwszym zabiegiem;
13. Mężczyźni i kobiety, którzy nie chcą stosować odpowiednich metod antykoncepcji (np. jednoczesnego stosowania środka plemnikobójczego, mechanicznych środków antykoncepcyjnych i (lub) antykoncepcji wewnątrzmacicznej) podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki GQ1001.