Sikkerhet for GQ1001 hos voksne pasienter med HER2-positive avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke og i stand til å overholde protokollen;
2. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner ≥18 år;
3. ECOG PS på 0 eller 1, forventet levealder ≥ 3 måneder;
4. LVEF ≥ 50 % bestemt ved ekkokardiografi (ECHO);

5. Pasienter må ha patologisk dokumentert fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk solid tumor med HER2-positiv (som definert nedenfor) som er residiverende eller refraktær for standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for, og som har utviklet seg. Pasienter må ha minst én målbar sykdomslesjon. Tumorprøver for å identifisere HER2-status bør tas innen de siste 6 månedene.

   Definisjon av HER2-positiv

   • Avansert/ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft: immunhistokjemi (IHC) 3+, eller IHC 2+ og in situ hybridiseringspositiv (ISH+)*;
   • Avansert/ikke-opererbart eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom: IHC 3+, eller IHC 2+ og ISH+*;

   • Annen HER2-positiv avansert/ikke-opererbar eller metastatisk solid ondartet svulst: bestemt av IHC, ISH, Next Generation Sequencing eller andre analyseteknikker etter behov;

     • ISH: fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller dobbel in situ hybridisering (DISH); ISH-positivitet er definert som et forhold på ≥ 2,0 for antall HER2-genkopier og antall signaler for CEP17. ISH-analyse er ikke nødvendig når IHC-resultatet er 3+. ISH-analyse bør utføres for å bekrefte HER2-positivitet når IHC-resultatet er 2+.

6. Tilstrekkelig organfunksjon bekreftet ved screening og innen 7 dager før første behandling, som dokumentert av:

   Blodplateantall: ≥ 100 000/mm3 ; Hemoglobin: ≥ 9 g/dL; Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1500/mm3; Serumkreatinin: ≤ 1,5 × ULN (øvre normalgrense), eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved bruk av Cockcroft Gault-formel); Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede); Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom); Protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid: ≤ 1,5 × ULN.

7. Tilstrekkelig utvaskingsperiode før første behandling som definert av:

   Større operasjon: ≥ 4 uker. Strålebehandling: ≥ 4 uker (≥ 2 uker for palliativ stereotaktisk strålebehandling uten abdominal). Autolog transplantasjon: ≥ 3 måneder.

   Hormonell behandling: ≥ 2 uker eller etter etterforskerens skjønn for brystkreftpasienter.

   Kjemoterapi eller målrettet terapi (inkludert antistoffbehandling): ≥ 3 uker (≥ 2 uker for 5 fluorouracil-baserte midler, folinatmidler og/eller ukentlig paklitaksel; ≥ 2 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) for tyrosin kinasehemmere; ≥ 4 uker for HER2-rettede biologiske behandlinger; ≥ 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C). Immunterapi: ≥ 4 uker. Sterk cytokrom P450 enzym 3A4 (CYP3A4) hemmer: ≥ 3 eliminasjonshalveringstider . Eventuelle undersøkelsesmidler eller behandlinger: ≥ 4 uker.

8. Pasienter uten en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner eller med en historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner og ikke har hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, kan meldes inn etter etterforskerens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med steroider, kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av kjemoterapi eller strålebehandling;
2. Personer med flere primære maligniteter innen 2 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet eller kontralateral brystkreft);

3. Kardiovaskulær dysfunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert men ikke begrenset til:

   • Medisinsk historie med symptomatisk kronisk hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV) eller alvorlig hjertearytmi som krever behandling;
   • Medisinsk historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter første behandling;
   • Korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) forlengelse på > 450 millisekunder (ms) hos menn og > 470 ms hos kvinner;
4. Medisinsk historie med klinisk signifikant lungesykdom (f.eks. interstitiell lungebetennelse, pneumonitt, lungefibrose og alvorlig strålingspneumonitt), eller pasienter som mistenkes å ha disse sykdommene ved avbildning ved screening eller behov for ekstra oksygen;
5. Kjent overfølsomhet overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelproduktet;
6. Eksisterende grad ≥ 2 perifer nevropati;
7. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til NCI CTCAE versjon 5.0, grad ≤ 1 eller baseline. Personer med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn;
8. Kumulativ antracyklindose > 360 mg/m2 doksorubicin eller tilsvarende;
9. Ukontrollert infeksjon som krever i.v. av antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler;
10. Aktiv infeksjon med hepatitt C (f.eks. påvisbare antistoffer mot hepatitt C-virus [HCV]) eller hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt) bortsett fra personer med okkult eller tidligere hepatitt B-infeksjon (definert som positiv total hepatitt B-kjerne antistoff og negativ HBsAg) kan inkluderes hvis hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises på tidspunktet for screening, og disse forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing og passende antiviral terapi som angitt;
11. Pasienter med en historie eller nåværende bevis på en samtidig tilstand, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse og etterlevelse;
12. Kvinner som ammer eller er gravide, bekreftet ved graviditetstest innen 7 dager før første behandling;
13. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke er villige til å bruke adekvate prevensjonsmetoder (f.eks. samtidig bruk av et sæddrepende middel, barriereprevensjonsmiddel eller/og intrauterint prevensjonsmiddel) under studien og i minst 7 måneder etter siste dose av GQ1001.