Безопасность GQ1001 у взрослых пациентов с HER2-позитивными распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия и способная соблюдать протокол;
2. Субъекты мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет;
3. ECOG PS 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
4. ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным эхокардиографии (ЭХО);

5. Пациенты должны иметь патологически подтвержденную распространенную/нерезектабельную или метастатическую солидную опухоль с HER2-положительным статусом (как определено ниже), которая является рецидивирующей или рефрактерной к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии и которая прогрессирует. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое болезненное поражение. Образцы опухоли для определения статуса HER2 должны быть получены в течение последних 6 месяцев.

   Определение HER2-положительного

   • Распространенный/нерезектабельный или метастатический рак молочной железы: иммуногистохимия (IHC) 3+ или IHC 2+ и положительная гибридизация in situ (ISH+)*;
   • Распространенная/нерезектабельная или метастатическая аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения: IHC 3+ или IHC 2+ и ISH+*;

   • Другая HER2-положительная прогрессирующая/нерезектабельная или метастатическая солидная злокачественная опухоль: определяется с помощью IHC, ISH, секвенирования нового поколения или других методов анализа в зависимости от ситуации;

     • ISH: флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или двойная гибридизация in situ (DISH); Положительность ISH определяется как отношение ≥ 2,0 количества копий гена HER2 к количеству сигналов для CEP17. Анализ ISH не требуется, если результат IHC равен 3+. Анализ ISH следует проводить для подтверждения положительности HER2, когда результат IHC равен 2+.

6. Адекватная функция органов подтверждена при скрининге и в течение 7 дней до первого лечения, о чем свидетельствуют:

   Количество тромбоцитов: ≥ 100 000/мм3; Гемоглобин: ≥ 9 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов (АНК): ≥ 1500/мм3; Креатинин сыворотки: ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта); Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени); Общий билирубин: ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера); Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время: ≤ 1,5 × ВГН.

7. Адекватный период вымывания перед первой обработкой определяется следующим образом:

   Большая операция: ≥ 4 недель. Лучевая терапия: ≥ 4 недель (≥ 2 недель для паллиативной стереотаксической лучевой терапии без брюшной полости). Аутологичная трансплантация: ≥ 3 месяцев.

   Гормональная терапия: ≥ 2 недель или по усмотрению исследователя для пациентов с раком молочной железы.

   Химиотерапия или таргетная терапия (включая лекарственную терапию антителами): ≥ 3 недель (≥ 2 недель для 5 препаратов на основе фторурацила, фолинатов и/или паклитаксела еженедельно; ≥ 2 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) для тирозина ингибиторы киназы; ≥ 4 недель для HER2-направленной биологической терапии; ≥ 6 недель для нитрозомочевины или митомицина C). Иммунотерапия: ≥ 4 недель. Сильный ингибитор фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4): период полувыведения ≥ 3. Любые исследуемые агенты или лечение: ≥ 4 недель.

8. Пациенты без наличия в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или с наличием в анамнезе определяющих СПИД оппортунистических инфекций и не болевших оппортунистическими инфекциями в течение последних 12 месяцев, могут быть включены по усмотрению исследователя.

Критерий исключения:

1. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и которым не требуется лечение стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта химиотерапии или лучевой терапии;
2. Субъекты с множественными первичными злокачественными новообразованиями в течение 2 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ, других пролеченных солидных опухолей или контралатерального рака молочной железы);

3. Сердечно-сосудистая дисфункция или клинически значимое заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь:

   • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения;
   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе в течение 6 месяцев после первого лечения;
   • Скорректированный интервал QT с помощью Fridericia (QTcF) удлинение > 450 миллисекунд (мс) у мужчин и > 470 мс у женщин;
4. Наличие в анамнезе клинически значимого заболевания легких (например, интерстициальной пневмонии, пневмонита, легочного фиброза и тяжелого радиационного пневмонита) или пациентов, у которых подозревается наличие этих заболеваний по результатам визуализации при скрининге или потребности в дополнительном кислороде;
5. Известная гиперчувствительность к веществам препарата или неактивным ингредиентам лекарственного препарата;
6. Существующая периферическая невропатия ≥ 2 степени;
7. Неустраненная токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность (кроме алопеции), еще не разрешенная до NCI CTCAE версии 5.0, степень ≤ 1 или исходный уровень. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя;
8. Кумулятивная доза антрациклина > доксорубицина 360 мг/м2 или эквивалент;
9. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов;
10. Активная инфекция гепатитом С (например, обнаруживаемые антитела к вирусу гепатита С [HCV]) или гепатитом В (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]), за исключением субъектов со скрытой или предшествующей инфекцией гепатита В (определяется как положительный тотальный ядерный гепатит В). антитела и отрицательный HBsAg) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) не обнаруживается во время скрининга, и эти субъекты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК и соответствующую противовирусную терапию по показаниям;
11. Пациенты с историей или текущими признаками любого сопутствующего состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента и его соблюдению;
12. Женщины, кормящие грудью или беременные, что подтверждается тестом на беременность в течение 7 дней до первого лечения;
13. Субъекты мужского и женского пола, которые не желают использовать адекватные методы контрацепции (например, одновременное применение спермицидного агента, барьерного контрацептива или/и внутриматочного контрацептива) во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы GQ1001.