Säkerhet för GQ1001 hos vuxna patienter med HER2-positiva avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke och kunna följa protokollet;
2. Manliga och kvinnliga försökspersoner ≥18 år;
3. ECOG PS på 0 eller 1, beräknad livslängd ≥ 3 månader;
4. LVEF ≥ 50% bestämt med ekokardiografi (ECHO);

5. Patienter måste ha patologiskt dokumenterad avancerad/icke-opererbar eller metastaserande solid tumör med HER2-positiv (enligt definitionen nedan) som har återfallit eller är refraktär mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardterapi och som har fortskridit. Patienterna måste ha minst en mätbar sjukdomsskada. Tumörprover för att identifiera HER2-status bör tas inom de senaste 6 månaderna.

   Definition av HER2-positiv

   • Avancerad/icke-opererbar eller metastaserande bröstcancer: immunhistokemi (IHC) 3+, eller IHC 2+ och in situ hybridiseringspositiv (ISH+)*;
   • Avancerat/icke-opererbart eller metastaserande gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom: IHC 3+, eller IHC 2+ och ISH+*;

   • Annan HER2-positiv avancerad/icke-opererbar eller metastaserande solid malign tumör: bestäms av IHC, ISH, Next Generation Sequencing eller andra analystekniker som är lämpliga;

     • ISH: fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller dubbel in situ hybridisering (DISH); ISH-positivitet definieras som ett förhållande på ≥ 2,0 för antalet HER2-genkopior och antalet signaler för CEP17. ISH-analys krävs inte när IHC-resultatet är 3+. ISH-analys bör utföras för att bekräfta HER2-positivitet när IHC-resultatet är 2+.

6. Adekvat organfunktion bekräftad vid screening och inom 7 dagar före den första behandlingen, vilket framgår av:

   Trombocytantal: ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin: ≥ 9 g/dL; Absolut neutrofilantal (ANC): ≥ 1500/mm3; Serumkreatinin: ≤ 1,5 × ULN (övre normalgräns), eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (med Cockcroft Gault-formel); Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN om levermetastaser är närvarande); Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN (förutom för patienter med Gilberts syndrom); Protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid: ≤ 1,5 × ULN.

7. Tillräcklig tvättperiod innan den första behandlingen definieras av:

   Stor operation: ≥ 4 veckor. Strålbehandling: ≥ 4 veckor (≥ 2 veckor för palliativ stereotaktisk strålbehandling utan buk). Autolog transplantation: ≥ 3 månader.

   Hormonell behandling: ≥ 2 veckor eller enligt utredarens bedömning för bröstcancerpatienter.

   Kemoterapi eller riktad terapi (inklusive antikroppsläkemedelsbehandling): ≥ 3 veckor (≥ 2 veckor för 5 fluorouracilbaserade medel, folinatmedel och/eller paklitaxel varje vecka; ≥ 2 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) för tyrosin kinashämmare; ≥ 4 veckor för HER2-riktade biologiska behandlingar; ≥ 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C). Immunterapi: ≥ 4 veckor. Stark cytokrom P450 enzym 3A4 (CYP3A4) hämmare: ≥ 3 halveringstider för eliminering. Eventuella prövningsmedel eller behandlingar: ≥ 4 veckor.

8. Patienter utan en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner eller med en historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner och inte har haft en opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna kan inskrivas enligt utredarens bedömning.

Exklusions kriterier:

1. Kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte kräver behandling med steroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av kemoterapi eller strålbehandling;
2. Försökspersoner med multipla primära maligniteter inom 2 år, förutom adekvat avlägsnad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-sjukdom, andra solida tumörer kurativt behandlade eller kontralateral bröstcancer);

3. Kardiovaskulär dysfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   • Medicinsk historia av symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass II-IV) eller allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling;
   • Medicinsk historia av hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader efter den första behandlingen;
   • Korrigerad QT-intervall av Fridericia (QTcF) förlängning på > 450 millisekunder (ms) hos män och > 470 ms hos kvinnor;
4. Medicinsk historia av kliniskt signifikant lungsjukdom (t.ex. interstitiell lunginflammation, pneumonit, lungfibros och allvarlig strålningspneumonit), eller patienter som misstänks ha dessa sjukdomar genom avbildning vid screening eller behov av extra syre;
5. Känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten;
6. Befintlig grad ≥ 2 perifer neuropati;
7. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI CTCAE version 5.0, grad ≤ 1 eller baslinje. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens bedömning;
8. Kumulativ antracyklindos > 360 mg/m2 doxorubicin eller motsvarande;
9. Okontrollerad infektion som kräver i.v. av antibiotika, antivirala eller svampdödande medel;
10. Aktiv infektion med hepatit C (t.ex. detekterbara antikroppar mot hepatit C-virus [HCV]) eller hepatit B (t.ex. hepatit B-ytantigen [HBsAg]-positiv) förutom försökspersoner med ockult eller tidigare hepatit B-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärna antikropp och negativ HBsAg) kan inkluderas om hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) inte kan detekteras vid tidpunkten för screening, och dessa försökspersoner måste vara villiga att genomgå månatliga DNA-tester och lämplig antiviral terapi enligt indikation;
11. Patienter med en historia eller aktuella bevis på något samtidig tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av prövningen, stör patientens deltagande och följsamhet;
12. Kvinnor som ammar eller är gravida, bekräftat av graviditetstest inom 7 dagar före första behandlingen;
13. Manliga och kvinnliga försökspersoner som är ovilliga att använda adekvata preventivmedel (t.ex. samtidig användning av ett spermiedödande medel, barriärpreventivmedel eller/och intrauterint preventivmedel) under studien och i minst 7 månader efter den sista dosen av GQ1001.