Segurança de GQ1001 em pacientes adultos com tumores sólidos avançados HER2-positivos

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado e capaz de cumprir o protocolo;
2. Sujeitos masculinos e femininos ≥18 anos de idade;
3. ECOG PS de 0 ou 1, expectativa de vida estimada ≥ 3 meses;
4. FEVE ≥ 50% determinada pela ecocardiografia (ECO);

5. Os pacientes devem ter tumor sólido avançado/irressecável ou metastático documentado patologicamente com HER2-positivo (conforme definido abaixo) que recidivou ou refratário à terapia padrão ou para o qual não há terapia padrão e progrediu. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável da doença. Amostras de tumor para identificar o status de HER2 devem ser obtidas nos últimos 6 meses.

   Definição de HER2-positivo

   • Câncer de mama avançado/irressecável ou metastático: imuno-histoquímica (IHC) 3+, ou IHC 2+ e hibridização in situ positiva (ISH+)*;
   • Adenocarcinoma avançado/irressecável ou metastático gástrico ou da junção gastroesofágica: IHC 3+ ou IHC 2+ e ISH+*;

   • Outro tumor maligno sólido avançado/irressecável ou metastático HER2-positivo: determinado por IHC, ISH, sequenciamento de próxima geração ou outras técnicas de análise, conforme apropriado;

     • ISH: hibridização in situ fluorescente (FISH) ou hibridização in situ dupla (DISH); A positividade de ISH é definida como uma razão de ≥ 2,0 para o número de cópias do gene HER2 para o número de sinais para CEP17. O ensaio ISH não é necessário quando o resultado IHC é 3+. O ensaio de ISH deve ser realizado para confirmar a positividade de HER2 quando o resultado de IHC for 2+.

6. Função adequada do órgão confirmada na triagem e dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento, conforme evidenciado por:

   Contagem de plaquetas: ≥ 100.000/mm3 ; Hemoglobina : ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/mm3; Creatinina sérica: ≤ 1,5 × LSN (limite superior do normal) ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault); Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas); Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes com Síndrome de Gilbert); Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada: ≤ 1,5 × LSN.

7. Período de washout adequado antes do primeiro tratamento, conforme definido por:

   Grande cirurgia: ≥ 4 semanas. Radioterapia: ≥ 4 semanas (≥ 2 semanas para radioterapia estereotáxica paliativa sem abdominal). Transplante autólogo: ≥ 3 meses.

   Terapia hormonal: ≥ 2 semanas ou a critério do investigador para pacientes com câncer de mama.

   Quimioterapia ou terapia direcionada (incluindo terapia medicamentosa com anticorpos): ≥ 3 semanas (≥ 2 semanas para 5 agentes à base de fluorouracil, agentes folinato e/ou paclitaxel semanalmente; ≥ 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for menor) para tirosina inibidores da quinase; ≥ 4 semanas para terapias biológicas dirigidas por HER2; ≥ 6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C). Imunoterapia: ≥ 4 semanas. Forte inibidor da enzima 3A4 (CYP3A4) do citocromo P450: ≥ 3 meias-vidas de eliminação. Quaisquer agentes ou tratamentos em investigação: ≥ 4 semanas.

8. Pacientes sem histórico de infecções oportunistas definidoras de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou com histórico de infecções oportunistas definidoras de AIDS e que não tiveram uma infecção oportunista nos últimos 12 meses podem ser inscritos a critério do investigador.

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com esteróides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da quimioterapia ou radioterapia;
2. Indivíduos com múltiplas malignidades primárias em 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral);

3. Disfunção cardiovascular ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

   • Histórico médico de insuficiência cardíaca crônica sintomática (classes II-IV da New York Heart Association (NYHA)) ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento;
   • Histórico médico de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após o primeiro tratamento;
   • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) prolongamento de > 450 milissegundos (ms) em homens e > 470 ms em mulheres;
4. Histórico médico de doença pulmonar clinicamente significativa (p.
5. Hipersensibilidade conhecida às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento;
6. Neuropatia periférica de grau ≥ 2 existente;
7. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para NCI CTCAE versão 5.0, Grau ≤ 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Investigador;
8. Dose cumulativa de antraciclina > 360 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente;
9. Infecção não controlada requerendo administração i.v. de antibióticos, antivirais ou antifúngicos;
10. Infecção ativa com hepatite C (por exemplo, anticorpos detectáveis ​​para o vírus da hepatite C [HCV]) ou hepatite B (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo), exceto indivíduos com infecção oculta ou anterior por hepatite B (definida como núcleo positivo total da hepatite B anticorpo e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável no momento da triagem, e esses indivíduos devem estar dispostos a passar por testes mensais de DNA e terapia antiviral apropriada, conforme indicado;
11. Pacientes com histórico ou evidência atual de qualquer condição concomitante, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação e adesão do paciente;
12. Mulheres lactantes ou grávidas, confirmadas por teste de gravidez até 7 dias antes do primeiro tratamento;
13. Indivíduos do sexo masculino e feminino que não desejam usar métodos contraceptivos adequados (por exemplo, uso concomitante de um agente espermicida, contraceptivo de barreira ou/e contraceptivo intrauterino) durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose de GQ1001.