Questo studio testa il nuovo medicinale BI 754111 da solo o in combinazione con un'altra nuova sostanza BI 754091 in pazienti con cancro avanzato. Lo studio testa diverse dosi per trovare la dose migliore per il trattamento continuo.

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici della sperimentazione
• Pazienti di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF

• Parte I (aumento della dose):

  --Pazienti con diagnosi confermata di tumori solidi avanzati, non resecabili e/o metastatici (qualsiasi tipo)

  • Per i quali non esiste una terapia di comprovata efficacia o che non sono suscettibili di terapie standard.
  • Deve avere lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
  • Il precedente trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-morte cellulare programmata 1 (recettore) (PD-1) è consentito a condizione che l'ultima somministrazione dell'mAb anti-PD-1 sul trattamento precedente avvenga almeno 60 giorni prima all'inizio del trattamento in questo studio.

• Parte II (espansione della dose):

  • I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, devono avere almeno 1 lesione tumorale suscettibile di biopsia e devono essere idonei dal punto di vista medico e disposti a sottoporsi a biopsia prima del primo trattamento (se non è disponibile tessuto d'archivio adeguato) e, a meno che clinicamente controindicato, dopo 6 settimane di terapia.

  • Coorti di espansione della dose: pazienti con diagnosi confermata di tumori solidi avanzati, non resecabili e/o metastatici di uno dei seguenti tipi:

    • Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) di seconda e terza linea:

      • Deve essere progredito con il trattamento anti-PD-1 o anti-ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-L1) dopo aver ottenuto un beneficio radiologicamente confermato (minimo di malattia stabile)
      • Deve aver avuto una durata minima del beneficio di 4 mesi e una durata minima del trattamento di 2 mesi con il precedente trattamento anti-PD-1 o anti-PD-L1 senza manifestare progressione della malattia durante tale periodo.
      • Il trattamento contenente anti-PD-1 o anti-PD-L1 deve essere stato l'ultimo regime di trattamento prima dell'arruolamento in questo studio
      • Deve essere compreso tra >4 e

    • Pazienti naïve al trattamento anti-PD-1 o anti-PD-L1 con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) stabile nei microsatelliti:

      • I pazienti devono aver ricevuto ≥ 1 linea di trattamento
      • Deve avere una malattia stabile dei microsatelliti (identificata utilizzando qualsiasi test convalidato)
      • Deve essere naïve al trattamento anti-PD-1 e anti-PD-L1

    • Pazienti pretrattati con anti-PD-1 o anti-PD-L1 con qualsiasi alto carico mutazionale tumorale (TMB) (≥10 mutazioni/Mb) e/o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e/o tumori solidi del DNA MMRd

      • I pazienti devono avere TMB elevato (≥ 10 mutazioni/Mb) e/o MSI-H e/o deficit di riparazione del mismatch del DNA (MMRd) (misurato utilizzando qualsiasi test validato).
      • I pazienti devono aver ricevuto 1 precedente regime di trattamento anti-PD-1 o anti-PD-L1.

    • Pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso di 1a linea:

      • I pazienti devono essere naïve al trattamento
      • Deve essere il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) wild type (applicabile solo ai pazienti con NSCLC non squamoso)
      • Indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. Tuttavia, il numero di pazienti con un alto livello di espressione di PD-L1 (≥50% PD-L1) sarà limitato a un massimo di 10 pazienti
• Punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787): da 0 a 1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto) durante il processo partecipazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente.

Criteri di esclusione:

• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 12 settimane prima del primo trattamento di prova o pianificata entro 12 mesi dopo lo screening, ad esempio sostituzione dell'anca
• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni (vedere Sezione 4.2.2.2) o di qualsiasi farmaco considerato suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione
• Precedente iscrizione a questa sperimentazione
• Qualsiasi trattamento sperimentale o antitumorale, ad eccezione di BI 754091, entro 4 settimane o entro 5 periodi di emivita (qualunque sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di Grado 2 dovute a una precedente terapia a base di platino
• Precedente trattamento con agenti anti-Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3).
• Pazienti con NSCLC con mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK (applicabile solo a pazienti con NSCLC non squamoso).
• Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato, del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati da trattamento locale
• Metastasi cerebrali non trattate che possono essere considerate attive. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (vale a dire, senza evidenza di PD mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale) e non vi siano prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione.
• Funzione d'organo inadeguata o riserva di midollo osseo come dimostrato dai valori di laboratorio presentati nella Tabella 3.3.3: 1.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
  • Pazienti con frazione di eiezione (EF)
• Storia di polmonite negli ultimi 5 anni
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico (terapia antibatterica, antivirale o antimicotica) all'inizio del trattamento in questo studio
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva da virus dell'epatite B o C
• Malattia polmonare interstiziale
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, lo renda un soggetto inaffidabile della sperimentazione, improbabile che completi la sperimentazione o incapace di rispettare le procedure del protocollo.