Una prova per trovare la dose sicura per BI 891065 da solo e in combinazione con BI 754091 in pazienti con tumori incurabili o tumori che si sono diffusi

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto (ICF) firmato e datato in conformità con la Conferenza internazionale di armonizzazione-buona pratica clinica (ICH-GCP) e la legislazione locale prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici della sperimentazione
• Pazienti di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto) durante il processo partecipazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente.
• Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0 o 1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Per le Parti A e B: Pazienti con diagnosi confermata di tumori solidi avanzati, non resecabili e/o metastatici, che hanno fallito il trattamento standard, o per i quali non esiste una terapia di comprovata efficacia, o che non sono suscettibili di terapie standard. Devono essere presenti lesioni misurabili secondo RECIST versione 1.1. L'ammissibilità è limitata ai seguenti sottotipi di tumore nella Parte B: vescica, colon, mammella, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ovarico, pancreatico, renale, esofagogastrico, sarcoma, prostata e melanoma.
• Per le parti B e C: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1, devono avere almeno 1 lesione tumorale suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia prima del primo trattamento e a un'altra biopsia durante la terapia, a meno che non sia clinicamente controindicato.
• Per la Parte C: pazienti con NSCLC metastatico che hanno sviluppato progressione della malattia (secondo RECIST v1.1) dopo la prima scansione (dove SD, risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) sono state dimostrate alla prima scansione) e richiedono nuove terapia antitumorale dopo il trattamento di prima linea con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-proteina 1 della morte programmata delle cellule (PD-1)/anti ligando della morte programmata delle cellule 1 (PD-L1) (somministrato come terapia singola o in combinazione con un regime chemioterapico a base di platino).

Criteri di esclusione:

• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore e/o del monitor medico) eseguita entro 12 settimane prima della randomizzazione o pianificata entro 12 mesi dopo lo screening (ad esempio, sostituzione dell'anca)
• Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale
• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o di qualsiasi farmaco ritenuto suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione
• Amministrazione precedente di BI 891065 o BI 754091
• Attualmente iscritto a un altro dispositivo sperimentale o sperimentazione farmacologica, o da meno di 30 giorni dalla conclusione di un altro dispositivo sperimentale o sperimentazione farmacologica o dalla ricezione di altri trattamenti sperimentali.
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi altro farmaco antitumorale entro 4 settimane o entro 5 periodi di emivita (a seconda di quale dei due si verifichi prima) prima della prima somministrazione di BI 891065. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra l'ultima dose di tale agente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Tossicità persistente da trattamenti precedenti che non si è risolta a ≤ Grado 1 (ad eccezione di alopecia e neuropatia di Grado 2 dovute a precedente terapia a base di platino)
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta eccetto vitiligine o asma/atopia risolta
• Malattia polmonare interstiziale

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi (ECG) a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, o qualsiasi farmaco concomitante con nota o possibile rischio di prolungamento dell'intervallo QT
  • Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione (EF) <55% o il limite inferiore della norma dello standard istituzionale. Solo nei casi in cui lo sperimentatore (o il medico curante o entrambi) sospetti una malattia cardiaca con effetto negativo sull'EF, l'EF sarà misurato durante lo screening utilizzando un metodo appropriato secondo gli standard locali per confermare l'idoneità (ad esempio, ecocardiogramma [ECHO], scansione di acquisizione multi-gate [MUGA]). Può essere accettata una misurazione storica dell'EF non più vecchia di 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio a condizione che vi sia evidenza clinica che il valore dell'EF non sia peggiorato dopo questa misurazione secondo l'opinione dello sperimentatore o del medico curante o di entrambi.

• I valori di laboratorio fuori range sono definiti come:

  • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) se non sono dimostrabili metastasi epatiche o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che sono esclusi se bilirubina totale >3,0 volte l'ULN o bilirubina diretta >1,5 volte l'ULN
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite virale acuta o cronica
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti
• Malattie o condizioni mediche concomitanti gravi che influenzano la conformità ai requisiti della sperimentazione o che sono considerate rilevanti per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale, come malattie cardiache, neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco allo studio e, a giudizio dello sperimentatore e/o del supervisore medico, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del monitor medico, lo renda un paziente inaffidabile della sperimentazione o improbabile che completi la sperimentazione
• Donne in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Uomini che intendono generare un figlio durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Presenza nota di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non siano asintomatiche e senza corticosteroidi e/o terapia anticonvulsivante per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con metastasi asintomatiche del SNC possono essere arruolati dopo un periodo di washout di 2 settimane.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressore entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento (sono consentiti steroidi di massimo 10 mg di prednisolone equivalente al giorno, gli steroidi topici e per via inalatoria non sono considerati immunosoppressori).
• Per le parti A e B: pazienti con noto recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), noto chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o aberrazioni tumorali genomiche note del proto-oncogene 1 (ROS1) ROS, a meno che la malattia non sia progredita in seguito a terapia mirata con EGFR o ALK (incluso osimertinib per NSCLC mutato EGFR T790M)

• Valori di laboratorio fuori intervallo come definito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x 109/L (<1500/mm3)
  • Conta piastrinica (PLT) <100 x 109/L

• Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL)

  -- Creatinina >1,5 volte ULN (i pazienti possono entrare se la creatinina è >1,5 x ULN e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >30 mL/min/1,73 m2) (Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] Equazione di collaborazione); la conferma di eGRF è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 X ULN.

• Per la parte C: pazienti con aberrazioni tumorali genomiche di EGFR, ALK o (se note) ROS1
• Per la parte C: pazienti con qualsiasi terapia CTLA-4
• Per la Parte C: una o più linee di terapia antitumorale tra la precedente terapia con mAb anti-PD-1/anti-PDL1 e l'ingresso nello studio.