Uno studio per testare diverse dosi di BI 836880 in combinazione con Ezabenlimab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato seguito da altri tipi di tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Parte 1:

• Di età piena (secondo la legislazione locale, di solito ≥ 18 anni) allo screening.
• NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico confermato patologicamente con espressione di PDL-1 disponibile e > 1% mediante IHC (come definito dal test diagnostico complementare Pembrolizumab, determinato dall'appropriato laboratorio di patologia locale.
• Nessun precedente trattamento con inibitore del check-point. O pazienti con trattamento a base di inibitori del checkpoint come ultima terapia prima di entrare nella sperimentazione.
• Progressione documentata della malattia o recidiva (basata sulla valutazione dello sperimentatore) durante o dopo il completamento di almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino come trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV o per pazienti con esperienza di inibitori del checkpoint durante o dopo il completamento di almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino e un trattamento con inibitori del checkpoint (monoterapia o in combinazione con chemioterapia). Ciò include i pazienti con recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia (neo)adiuvante/con intento curativo/CPI o chemioradioterapia
• Almeno una lesione bersaglio (al di fuori del cervello) che può essere accuratamente misurata secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
• Lesione con diametro ≥ 2 cm valutata dal radiologo come idonea per la valutazione DCE-MRI (Obbligatorio nella Parte 1, facoltativo nella Parte 2)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 Aspettativa di vita ≥ 3 mesi dopo l'inizio del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore
• Il recupero da tutti gli eventi avversi reversibili di precedenti terapie antitumorali al basale o al grado 1 CTCAE, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado), della neuropatia periferica sensoriale, deve essere ≤ grado 2 CTCAE o considerato clinicamente non significativo.
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con ICH-GCP e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio
• Disponibilità e disponibilità a fornire un nuovo campione di tessuto tumorale ottenuto al basale e dopo 2 cicli di trattamento
• Funzionalità organica adeguata definita come tutte le seguenti (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti presso il laboratorio locale entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP)1 e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ICH M3 (R2) che si traducano in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno quando utilizzati in modo coerente e corretto, a partire dalla visita di screening e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento BI 836880 e BI 754091, rispettivamente. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente. Nota: le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del farmaco in studio durante il periodo di screening. Alle visite successive secondo il diagramma di flusso è richiesto un test di gravidanza delle urine e/o del siero. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché la paziente sia idonea.

Parte 2:

• Di età piena (secondo la legislazione locale, di solito ≥ 18 anni) allo screening
• Almeno una lesione target misurabile al di fuori del cervello (esclusi i pazienti con glioblastoma in cui sono consentite lesioni cerebrali), che può essere accuratamente misurata secondo RECIST versione 1.1 o Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)
• Performance status ECOG ≤ 1 (per la coorte di glioblastoma è applicabile lo stato di Karnofsky)
• Funzionalità organica adeguata come tutte le seguenti (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti presso il laboratorio locale entro circa 72 ore prima dell'inizio del trattamento)
• Disponibilità e disponibilità a fornire un nuovo campione di tessuto tumorale ottenuto dopo recidiva o progressione durante o dopo una precedente terapia. Per la parte 2, nel caso in cui non sia possibile ottenere una nuova biopsia (ad es. lesioni inaccessibili o preoccupazione per la sicurezza del paziente), un campione archiviato ottenuto fino a 6 mesi prima del ciclo 1, visita 1 (C1V1) può essere presentato nel caso in cui non sia stata somministrata alcuna terapia antineoplastica sistemica tra la biopsia e C1V1 (ad eccezione della coorte D). Per le coorti E, F e G, è obbligatoria una biopsia fresca durante il trattamento a C3D1, se possibile dalla stessa lesione della biopsia pre-trattamento.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi dopo l'inizio del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore
• Il recupero da tutti gli eventi avversi reversibili di precedenti terapie antitumorali al basale o al grado 1 CTCAE, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado), della neuropatia periferica sensoriale, deve essere ≤ grado 2 CTCAE o considerato clinicamente non significativo.
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con ICH-GCP e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP)2 e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ICH M3 (R2) che si traducano in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno quando utilizzati in modo coerente e corretto, per tutta la durata dell'assunzione del trattamento di prova e per 6 mesi dopo la fine del trattamento di prova. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente.

Nota: le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore durante il periodo di screening. Alle visite successive secondo il diagramma di flusso, è richiesto un test di gravidanza sulle urine e/o sul siero. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché la paziente sia idonea.- Si applicano ulteriori criteri di inclusione

Criteri di esclusione:

Parte 1:

• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti o rischio di reazioni allergiche o anafilattiche al prodotto farmaceutico secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. paziente con anamnesi di reazione anafilattica o malattia autoimmune non controllata da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per via inalatoria o l'equivalente di
• Infezione da virus dell'immunodeficienza nota o infezione attiva da virus dell'epatite B o C.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb.
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di prova.
• Trattamento in corso o precedente con qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 28 giorni o un minimo di 5 emivite, a seconda di quale sia più breve prima dell'inizio del trattamento.
• Malattie concomitanti gravi, in particolare quelle che influenzano la conformità ai requisiti della sperimentazione o che sono considerate rilevanti per la valutazione degli endpoint del farmaco sperimentale, come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Lesioni gravi e/o interventi chirurgici o fratture ossee entro 4 settimane dall'inizio del trattamento o procedure chirurgiche pianificate durante il periodo di prova.
• Pazienti con anamnesi personale o familiare di prolungamento dell'intervallo QT e/o sindrome del QT lungo o QTcF prolungato al basale (> 480 ms).
• Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari significative (ad es. ipertensione incontrollata, angina instabile, anamnesi di infarto negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II).

Ipertensione non controllata definita come: pressione sanguigna in condizioni di riposo e rilassamento >= 140 mmHg, sistolica o >= 90 mmHg diastolica (con o senza farmaci), misurata secondo l'Appendice 10.2.

• LVEF < 50%
• Anamnesi di grave evento emorragico o tromboembolico negli ultimi 12 mesi (escluse trombosi del catetere venoso centrale e trombosi venosa profonda periferica).
• Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi secondo il parere dello sperimentatore.
• Paziente con metastasi cerebrali sintomatiche e/o che richiedono terapia.
• Pazienti che richiedono anticoagulazione a dose piena (secondo le linee guida locali). Nessun antagonista della vitamina K e altri anticoagulanti consentiti; EBPM consentito solo per la prevenzione non per il trattamento curativo.
• Storia di polmonite negli ultimi 5 anni
• Pazienti sottoposti a tutela giudiziaria e pazienti legalmente istituzionalizzati.
• Pazienti incapaci o non disposti a rispettare il protocollo
• Iscrizione precedente a questa sperimentazione (Parte 1 o Parte 2).
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, li renda un paziente sperimentale inaffidabile o improbabile che completi lo studio.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione

Parte 2:

• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti o rischio di reazioni allergiche o anafilattiche al prodotto farmaceutico secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. paziente con anamnesi di reazione anafilattica o malattia autoimmune non controllata da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per via inalatoria o l'equivalente di
• Non più di un regime di trattamento basato su CPI prima di entrare nello studio (ad es. anti-recettore della morte programmata-1 (PD-1), anti-ligando-1 della morte programmata-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o antigene-4 associato ai linfociti T anti-citotossici (anti-CTLA-4 ) anticorpo). In caso di combinazione di CPI, devono essere approvati dalle agenzie di regolamentazione locali; per es., coorte di melanoma (coorte E).
• Infezione da HIV nota
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (eccezione per i pazienti nelle coorti HCC; Coorti F& G).
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb.
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di prova ad eccezione del controllo dell'edema cerebrale in caso di glioblastoma ricorrente (coorte D).
• Trattamento in corso o precedente con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa la radioterapia) entro 28 giorni o per un minimo di 5 emivite, a seconda di quale sia più breve prima dell'inizio del trattamento
• Malattie concomitanti gravi, in particolare quelle che influenzano la conformità ai requisiti della sperimentazione o che sono considerate rilevanti per la valutazione degli endpoint del farmaco sperimentale, come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Lesioni gravi e/o interventi chirurgici o fratture ossee entro 4 settimane dall'inizio del trattamento o procedure chirurgiche pianificate durante il periodo di prova.
• Pazienti con anamnesi personale o familiare di prolungamento dell'intervallo QT e/o sindrome del QT lungo o QTcF prolungato al basale (> 480 ms).
• Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari significative (ad es. ipertensione incontrollata, angina instabile, anamnesi di infarto negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II).

Ipertensione non controllata definita come: pressione sanguigna in condizioni di riposo e rilassamento >= 140 mmHg, sistolica o >= 90 mmHg diastolica (con o senza farmaci), misurata secondo l'Appendice 10.2.

• LVEF < 50%
• Anamnesi di grave evento emorragico o tromboembolico negli ultimi 12 mesi (escluse trombosi del catetere venoso centrale e trombosi venosa profonda periferica).
• Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi secondo il parere dello sperimentatore.
• Paziente con metastasi cerebrali sintomatiche e/o che richiedono terapia.
• Pazienti che richiedono anticoagulazione a dose piena (secondo le linee guida locali).
• Nessun antagonista della vitamina K e altri anticoagulanti consentiti; EBPM consentito solo per la prevenzione non per il trattamento curativo.
• Storia di polmonite (non infettiva) negli ultimi 5 anni
• Pazienti sottoposti a tutela giudiziaria e pazienti legalmente istituzionalizzati.
• Pazienti incapaci o non disposti a rispettare il protocollo
• Precedente iscrizione a questa sperimentazione.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, li renda un paziente sperimentale inaffidabile o improbabile che completi lo studio.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione
• Versamento pleurico sintomatico non controllato, versamento pericardico o ascite
• Precedente trattamento con qualsiasi trattamento antiangiogenico (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, ecc.) ad eccezione di sorafenib e lenvatinib nella coorte HCC di 2a linea (Coorte F)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti con secondo tumore maligno attivo noto diverso da tumori cutanei non melanoma, carcinoma prostatico non metastatico, carcinoma cervicale in situ e carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia antitumorale e sono stati liberi da malattia per più di 2 anni prima dello screening
• Si applicano ulteriori criteri di esclusione