Lenvatinib e Pembrolizumab con o senza BCAA nell'HCC non resecabile (BLP-HCC)

Criteri di inclusione:

1. Adulti di età ≥18 anni e <75 anni al momento dell'arruolamento.
2. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
3. Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato istologicamente o citologicamente, escluso carcinoma fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare misto; o HCC diagnosticato clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
4. Malattia non resecabile allo stadio B o C secondo la classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), valutata dallo sperimentatore.
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1.
6. Funzionalità epatica adeguata definita come classe A di Child-Pugh (punteggio 5-6).
7. Funzionalità ematologica adeguata: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L, emoglobina ≥9,0 g/dL e conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L.
8. Funzionalità epatica e renale adeguata: bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 × ULN; creatinina sierica ≤1,5 × ULN.
9. Funzionalità coagulativa adeguata: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 × ULN.
10. I partecipanti in età fertile devono acconsentire a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio; le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Trattamento precedente con terapie sistemiche mirate (inclusi sorafenib o lenvatinib), inibitori dei checkpoint immunitari (inclusi anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) o qualsiasi forma di immunoterapia cellulare.
3. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (es. agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamento sistemico.
4. Infezione attiva o non controllata, inclusa ma non limitata a riacutizzazione acuta non controllata da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), tubercolosi attiva, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conteggi CD4 significativamente ridotti o gravi infezioni batteriche, fungine o virali che richiedono terapia antimicrobica endovenosa.
5. Storia di un'altra neoplasia maligna entro 3 anni prima dell'arruolamento, eccetto neoplasie maligne localizzate adeguatamente trattate (come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma cervicale in situ).
6. Gravi disturbi psicologici o psichiatrici.

7. Significativa malattia cardiovascolare o disfunzione cardiaca, inclusa ma non limitata a:

   1. Scompenso cardiaco di classe III-IV secondo la New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto miocardico, angina grave, posizionamento di stent coronarico o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
   3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o fibrillazione atriale persistente;
   4. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna ≥150/90 mmHg nonostante terapia medica ottimale).

8. Grave malattia polmonare, inclusa:

   1. Malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) grave o malattia polmonare interstiziale che richiede ossigenoterapia a lungo termine;
   2. Infezione polmonare grave attiva.
9. Insufficienza renale grave, inclusa insufficienza renale acuta o cronica con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 mL/min/1,73 m² o che richiede dialisi.

10. Storia o presenza di significativa tendenza emorragica, inclusa ma non limitata a:

    1. Emorragia gastrointestinale maggiore entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    2. Varici esofagee o gastriche ad alto rischio non trattate;
    3. Gravi anomalie della coagulazione (es. INR >2,0, a meno che non sia dovuto a terapia anticoagulante stabile).
11. Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio osservazionale, non interventistico o la fase di follow-up di uno studio interventistico.
12. Storia di encefalopatia epatica, ascite refrattaria o grave sindrome da ipertensione portale causata da trombosi della vena epatica o della vena porta, ritenuta non idonea al trattamento in studio dallo sperimentatore.
13. Storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità a lenvatinib, pembrolizumab, preparati di aminoacidi a catena ramificata o a qualsiasi loro eccipiente.
14. Sopravvivenza attesa inferiore a 3 mesi.
15. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 4 settimane prima dell'arruolamento (durante la fase di trattamento), o attualmente in trattamento in un altro studio interventistico; i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di un altro studio clinico e non interferiscono con la valutazione di questo studio possono essere arruolati.
16. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del partecipante o interferire con la valutazione dell'efficacia dello studio.