Lesioni polmonari (edema polmonare) in COVID-19: trattamento con furosemide e bilancio idrico negativo (NEGBAL)

Nel dicembre 2019, un nuovo coronavirus, noto come sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), è emerso a Wuhan, in Cina, e si è diffuso in tutto il mondo.

In COVID-19 è stato descritto edema polmonare; tuttavia, il paradigma dominante è focalizzato sulla tempesta di citochine come responsabile del danno polmonare e della successiva sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Non tutti erano d'accordo con questo paradigma. Sinha et al. ha messo in discussione il ruolo di questa tempesta di citochine dato che i livelli mediani di interleuchina-6 (IL-6) nei pazienti con ARDS non COVID erano fino a 200 volte superiori rispetto ai pazienti con COVID-19 grave. Gattinoni et al. ha sostenuto che il COVID-19 si presentava come una "forma atipica" di ARDS. Kuba et al. e Imay et al. riferito che i livelli dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) durante un'infezione da SARS-CoV sono diminuiti. Inoltre, nei pazienti con COVID-19, i livelli plasmatici di angiotensina II sono più elevati che nella popolazione sana e stimolano una sovraregolazione del livello di aldosterone, innescando la ritenzione di sodio e acqua. SARS-CoV-2 entra attraverso ACE2 e sottoregola l'espressione di ACE2 in modo che questo enzima non sia in grado di esercitare i suoi effetti protettivi. L'attività disregolata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è in parte responsabile dell'edema polmonare in COVID-19. L'ACE2 è noto per il suo effetto come principale meccanismo di controregolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo essenziale nel controllo della pressione arteriosa trattenendo sodio e acqua e aumentando il volume del fluido intravascolare. SARS-CoV-2 lega ACE2 e accelera la degradazione di ACE2, riducendo così la controazione di ACE2 su RAAS. L'effetto finale è l'aumento del riassorbimento di sodio e acqua e il conseguente sovraccarico di volume. Il RAAS può essere immaginato come un sistema a doppia funzione in cui le azioni vasocostrittrici/proliferative o vasodilatatrici/antiproliferative sono guidate principalmente dall'equilibrio ACE-ACE2. In base a ciò, un aumento del rapporto di attività ACE/ACE2 generato dall'azione di downregulation di SARS-CoV-2 su ACE2 porterà ad un aumento dell'angiotensina II e ad un aumento del catabolismo dell'angiotensina 1-7, verso vasocostrizione, disfunzione endoteliale, protrombosi, proinfiammatorie e effetto antinatriuretico.

L'edema polmonare acuto è causato principalmente da uno dei seguenti meccanismi: aumento della pressione venosa polmonare-sovraccarico di volume o aumento della permeabilità della membrana capillare alveolare-infiammazione. Infatti, entrambi i meccanismi talvolta coesistono e la distinzione è irrilevante. Esistono riferimenti bibliografici di edema polmonare in COVID-19, nonché prove di sovraccarico di volume in COVID-19: Lang et al. descrive una vascolarizzazione frequente e pronunciata nelle aree polmonari colpite che può suggerire una vasoregolazione disordinata. Eslam et al. osservato un aumento del rapporto cardiotoracico ed è anche descritto come dilatazione ventricolare destra. In questo contesto è emerso un approccio diverso: il COVID-19 moderato o grave potrebbe sperimentare un grave edema polmonare acuto con un "doppio colpo". Un "primo colpo" di polmonite - aumento della permeabilità della membrana capillare alveolare - può portare a edema polmonare a bassa pressione idrostatica. Il "secondo colpo" è l'edema polmonare ad alta pressione, causato dall'aumento della pressione idrostatica secondario al sovraccarico di volume, risultato della disregolazione del RAAS. Ciò si traduce in un "doppio colpo" che scatena un grave edema polmonare acuto. Se questo edema non viene risolto, compare un "terzo colpo" con infiammazione secondaria, superinfezione, fibrosi e infine la tipica ARDS. Di conseguenza, il gruppo di studio ha cercato pazienti con edema polmonare prima che l'ARDS fosse attivato. Sono stati ricercati casi di COVID-19 moderato e grave, con evidenza tomografica di edema polmonare: vena cava superiore dilatata, grandi arterie polmonari, infiltrati interstiziali diffusi e ventricolo destro dilatato. Al rilevamento dell'edema polmonare nei pazienti con COVID-19, è stato avviato un trattamento standard costituito da restrizione idrica orale e diuretici (approccio NEGBAL). Gli effetti della furosemide sull'edema polmonare erano ben consolidati decenni fa. Ad oggi non ci sono prove che abbiano suggerito il modello di edema polmonare e sovraccarico di volume secondario alla disregolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in COVID-19. L'obiettivo di questo studio è confrontare i pazienti con COVID-19 sottoposti ad approccio NEGBAL con un gruppo di controllo di pazienti con COVID-19 con caratteristiche demografiche, cliniche, gasometriche e tomografiche simili. Sono state esaminate le cartelle cliniche di 120 pazienti adulti: demografiche; clinica, laboratorio; Peptide natriuretico di tipo pro b (pro-BNP): (negativo: inferiore a 125 pg/mL); troponina cardiaca ad alta sensibilità (hs-cTnT): (negativo: <14 ng/L); emogas; tomografia del torace (TC); requisiti di supporto per ossigenoterapia e ventilazione meccanica (MV), che sono stati tutti rivisti e registrati dagli investigatori. Allo scopo di conoscere l'ematocrito basale del paziente prima del COVID-19, è stato rivisto anche l'ematocrito precedente, se presente, definito come ematocrito precedente all'infezione da COVID-19 (ematocrito prima dell'ammissione al NEGBAL).

Una volta iniziata la strategia NEGBAL, è stata valutata l'evoluzione clinica, tomografica, gasometrica, biochimica fino all'8° giorno (fino al 12° giorno per la tomografia), degenza in terapia intensiva, degenza ospedaliera e morbilità e mortalità fino al 30° giorno.