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Studio sull'invecchiamento dell'everolimus (EVERLAST)

13 febbraio 2024 aggiornato da: University of Wisconsin, Madison

Valutazione clinica dell'inibizione di mTORC1 per la Geroprotezione

L'obiettivo di questo progetto è determinare se l'inibizione di mTORC1 entro 24 settimane di everolimus giornaliero (0,5 mg/giorno) o settimanale (5 mg/settimana) può migliorare in modo sicuro le caratteristiche fisiologiche e molecolari dell'invecchiamento nell'uomo. I partecipanti di età compresa tra 55 e 80 anni e resistenti all'insulina o prediabetici saranno randomizzati al trattamento e possono aspettarsi di essere in studio per un massimo di circa 38 settimane. I partecipanti di età compresa tra 18 e 35 anni non riceveranno l'intervento e possono aspettarsi di studiare per un massimo di circa 8 settimane.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

È stato ripetutamente dimostrato che l'inibizione farmacologica del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) prolunga la durata della vita e previene o ritarda diverse malattie legate all'età in diversi sistemi modello. Tuttavia, il rischio di effetti collaterali potenzialmente gravi negli esseri umani ha finora impedito l'uso a lungo termine dell'inibitore mTOR rapamicina come terapia per l'invecchiamento e le malattie legate all'età. Pertanto, non è noto se la rapamicina o gli analoghi della rapamicina (rapalogs) possano migliorare in modo sicuro l'invecchiamento sano negli esseri umani.

L'obiettivo di questo progetto è determinare se 24 settimane di trattamento giornaliero a basso dosaggio (0,5 mg/giorno) o settimanale intermittente (5 mg/settimana) con il rapalog everolimus possono migliorare in modo sicuro le caratteristiche fisiologiche e molecolari dell'invecchiamento nelle persone di mezza età e anziane adulti insulino-resistenti che sono ad alto rischio per quasi tutte le condizioni legate all'età.

Utilizzando uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, i ricercatori eseguiranno una batteria di tecniche gold standard e innovative per testare l'ipotesi che il trattamento giornaliero a basso dosaggio o settimanale con everolimus migliorerà 4 domini correlati dell'invecchiamento fisiologico: funzione metabolica, cardiaca, cognitiva e fisica. Gli investigatori valuteranno anche l'incidenza di eventi avversi e cambiamenti dalla chimica del sangue al basale, conta delle cellule del sangue, lipidi, glucosio e insulina.

Per esaminare in modo completo la specificità del bersaglio molecolare e l'impatto sui meccanismi dell'invecchiamento da parte di everolimus, il team valuterà la segnalazione mTORC1 e mTORC2, valuterà la bioenergetica mitocondriale ed eseguirà un approccio multi-omico (epigenomica, trascrittomica, proteomica, lipidomica e metabolomica) in campioni di sangue e/o biopsia muscolare.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

88

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53705
        • Reclutamento
        • University of Wisconsin-Madison
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criteri di inclusione: adulti di età compresa tra 55 e 80 anni

  • Privo di malattia cronica conclamata
  • Disponibilità a fornire il consenso informato
  • Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio ed essere disponibile per la durata dello studio
  • In grado di utilizzare ed essere contattato telefonicamente
  • Capacità di assumere farmaci per via orale

  • Insulino-resistente definito da HOMA-IR maggiore o uguale a 1,5 o prediabetico definito come:

    • alterata glicemia a digiuno (100-125 mg/dL)
    • HbA1c (5,7-6,4%)
    • glucosio 2 ore dopo un test di tolleranza al glucosio orale di 75 grammi (140-199 mg/dL)
    • precedente diagnosi di prediabete nell'ultimo anno
  • Non si prevede di modificare la dieta o lo stato di attività fisica
  • Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai test di laboratorio standard: ematologia (emocromo completo), chimica clinica e analisi delle urine

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima di DEXA e prima del test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)

  • Le donne in età fertile nei rapporti sessuali con uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile da 30 giorni prima dell'arruolamento fino a 4 settimane dopo aver completato le visite di studio. I maschi devono accettare di evitare la fecondazione delle donne durante e per quattro settimane dopo aver completato le visite di studio attraverso l'uso di un metodo contraccettivo accettabile.

    • Nota: include, ma non è limitato a, barriera con schiuma o gelatina spermicida aggiuntiva, dispositivo intrauterino, contraccezione ormonale (iniziata almeno 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio), rapporti con uomini sottoposti a vasectomia.

Criteri di inclusione: giovani adulti di età compresa tra 18 e 35 anni (nessun intervento)

  • Malattia cronica conclamata gratuita

Criteri di esclusione:

  • Gravidanza o allattamento
  • Cardiopatia
  • Malattia cerebrovascolare
  • Cancro o meno di 5 anni in remissione
  • Malattia respiratoria cronica
  • Malattia epatica cronica
  • Diabete
  • Alzheimer
  • Malattia renale cronica
  • Problemi di sanguinamento, con farmaci che prolungano il tempo di sanguinamento (se il soggetto non può fermarsi in sicurezza prima della biopsia)
  • Assunzione di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e/o della glicoproteina P (PgP).
  • Prendendo forti attivatori del CYP3A4
  • Soggetti che non sono disposti a limitare l'uso di pompelmo, succo di pompelmo e altri alimenti che sono noti per inibire l'attività del citocromo P450 e PgP e possono aumentare l'esposizione a everolimus e devono essere evitati durante il trattamento
  • Soggetti che non sono disposti a limitare l'uso dell'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) perché può ridurre in modo imprevedibile l'esposizione all'everolimus
  • Soggetti che non sono disposti a evitare donazioni di sangue 8 settimane prima della prima visita e 8 settimane dopo l'ultima visita
  • Controindicazioni con la risonanza magnetica che potrebbe includere metallo sul tuo corpo
  • Basso numero di globuli bianchi (<4.000 cellule/µL)
  • Storia di stomatite o ulcere in bocca
  • Quelli che assumono farmaci ipoglicemizzanti
  • Partecipare a un programma di allenamento intensivo (esercizio di intensità da alta a moderata superiore a 150 minuti a settimana) o pianificare di iniziare un nuovo programma di esercizi durante il periodo di studio
  • Uso del tabacco
  • Allergie alla lidocaina o all'everolimus
  • Soggetti attualmente arruolati in altri studi clinici. I soggetti possono essere idonei dopo un periodo di washout che sarà esaminato caso per caso.
  • Individui con conoscenza della lingua inglese limitata

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Everolimus giornaliero (0,5 mg/giorno) e Placebo settimanale
Everolimus una volta al giorno (0,5 mg) e placebo una volta alla settimana assunti per via orale per 24 settimane
Droga: Everolimus 0,5 mg una volta al giorno
Everolimus è considerato un inibitore della chinasi mTOR
Droga: Placebo una volta alla settimana
Nessun effetto terapeutico
Sperimentale: Placebo quotidiano e Everolimus settimanale (5mg/settimana)
Una volta al giorno placebo e una volta alla settimana (5 mg) everolimus assunti per via orale per 24 settimane
Droga: Everolimus 5 mg una volta alla settimana
Everolimus è considerato un inibitore della chinasi mTOR
Droga: Placebo una volta al giorno
Nessun effetto terapeutico
Comparatore placebo: Placebo giornaliero e Placebo settimanale
Placebo una volta al giorno e placebo una volta alla settimana assunti per via orale per 24 settimane
Droga: Placebo una volta alla settimana
Nessun effetto terapeutico
Droga: Placebo una volta al giorno
Nessun effetto terapeutico
Nessun intervento: Gruppo di riferimento per giovani adulti
Solo test di riferimento

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Funzione metabolica: variazione della sensibilità periferica all'insulina
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione (da prima a dopo) della sensibilità periferica all'insulina misurata dal tasso di smaltimento del glucosio rispetto all'insulina circolante durante un test di tolleranza al glucosio orale da 75 g con doppio tracciante (OGTT).
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Funzione cardiaca: variazione della velocità di accorciamento frazionaria
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
La funzione cardiaca sarà valutata misurando la variazione della velocità di accorciamento frazionaria determinata durante l'ecocardiogramma.
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione cognitiva: cambiamento nel flusso sanguigno cerebrale
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione del flusso sanguigno nel cingolo posteriore, nel lobo temporale mediale (ippocampo e paraippocampo) e nella corteccia frontale inferiore valutata mediante risonanza magnetica cerebrale (4D Flow, Arterial Spin Labeling).
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Sicurezza: numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: fino a 36 settimane
La sicurezza sarà misurata in parte riportando il numero di partecipanti con eventi avversi.
fino a 36 settimane
Sicurezza: variazione della concentrazione di metaboliti/enzimi nel sangue
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
La sicurezza sarà misurata in parte riportando la variazione della concentrazione ematica di metaboliti ed enzimi valutata da un pannello metabolico completo
0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
Sicurezza: cambiamenti nella concentrazione dei lipidi nel sangue
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
La sicurezza sarà misurata in parte riportando i cambiamenti nella concentrazione dei lipidi nel sangue.
0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
Sicurezza: cambiamenti nel numero di cellule del sangue
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
La sicurezza sarà misurata in parte riportando i cambiamenti nel numero di cellule del sangue come determinato dal conteggio delle cellule del sangue con differenziale
0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
Sicurezza: variazioni di HbA1c (%)
Lasso di tempo: linea di base pre-intervento, post-intervento fino a 24 settimane
La sicurezza sarà misurata in parte riportando i cambiamenti nella percentuale di emoglobina glicosilata (Hba1c (%))
linea di base pre-intervento, post-intervento fino a 24 settimane
Sicurezza: cambiamenti nella concentrazione di insulina
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
La sicurezza sarà misurata in parte riportando i cambiamenti nella concentrazione di insulina nel sangue a digiuno
0 (pre-intervento), 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane (post-intervento)
Segnalazione mTOR: variazione della fosforilazione dei bersagli a valle del complesso 1 e del complesso 2 mTOR valutata mediante immunoblotting e immunoprecipitazione.
Lasso di tempo: linea di base pre-intervento, post-intervento fino a 24 settimane
La segnalazione di mTOR sarà valutata misurando il cambiamento nella fosforilazione dei bersagli a valle del complesso 1 e del complesso 2 di mTOR mediante immunoblotting nei muscoli e/o nei globuli mononucleati periferici (PMBC).
linea di base pre-intervento, post-intervento fino a 24 settimane

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Funzione fisica: cambiamento della forma cardiorespiratoria
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione dell'idoneità cardiorespiratoria definita come il VO2peak ottenuto durante un test da sforzo graduato su una bicicletta stazionaria.
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione fisica: variazione della massima potenza muscolare estensore del ginocchio
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione della massima potenza muscolare estensore del ginocchio ottenuta mediante dinamometria
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione fisica: variazione della forza massima dei muscoli estensori del ginocchio
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione della forza massimale dei muscoli estensori del ginocchio valutata da un massimo di una ripetizione (1-RM)
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione cognitiva: cambiamento nella memoria
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Il cambiamento nella memoria sarà misurato utilizzando il Montreal Cognitive Assessment (MoCA Test). Punteggio massimo di 30. Un punteggio di 26 e superiore è considerato normale.
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione cognitiva: cambiamento nell'apprendimento
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Cambiamento nell'apprendimento tramite il California Verbal Learning Test-III: pendenza di apprendimento per le prove 1-5 e ritenzione a lungo ritardo (intervallo di punteggio 0-16, dove i punteggi più alti sono migliori).
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione cognitiva: cambiamento nella funzione esecutiva
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Il cambiamento nella funzione esecutiva sarà misurato utilizzando la funzione esecutiva come indicizzata da: il Delis-Kaplan Executive Function System Trails Test e Color-Word Interference Test (intervallo di punteggio 0-19, dove i punteggi più alti sono migliori).
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione metabolica: cambiamento della sensibilità epatica all'insulina
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione della sensibilità epatica all'insulina valutata mediante la soppressione della produzione endogena di glucosio durante il test di tolleranza al glucosio orale da 75 g (OGTT) con doppio tracciante
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione metabolica: cambiamento nella variabilità del glucosio
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento), 12 e 24 settimane (post-intervento)
La variabilità del glucosio sarà valutata tramite monitoraggio continuo del glucosio durante tre occasioni durante le settimane 0, 12 e 24 misurando il cambiamento nell'intervallo, la deviazione standard totale, le differenze giornaliere medie (MODD) e l'azione glicemica netta complessiva su un periodo di 4 ore e Periodo di 8 ore (CONGA4; CONGA8).
0 (pre-intervento), 12 e 24 settimane (post-intervento)
Funzione metabolica: cambiamento nelle stime dell'insulino-resistenza a digiuno
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Cambiamento nella valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR)
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione metabolica: cambiamento nella sensibilità all'insulina di tutto il corpo.
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione dell'indice Matsuda dove un valore più alto indica una maggiore sensibilità all'insulina
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Funzione metabolica: variazione della sensibilità all'insulina e della clearance del glucosio
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione dell'indice di sensibilità all'insulina glucosio orale (OGIS) in cui un valore più elevato indica una maggiore sensibilità all'insulina
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Alterazione delle posizioni metilate del DNA del sangue intero
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione delle posizioni differenzialmente metilate nei campioni di sangue intero come valutato dal sequenziamento dell'intero genoma
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Alterazione del trascrittoma del muscolo scheletrico
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Trascrittomica: cambiamento nelle trascrizioni del muscolo scheletrico valutato tramite sequenziamento dell'RNA
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione della concentrazione delle specie lipidiche
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Lipidomica: variazione della concentrazione di specie lipidiche nel sangue e/o nei muscoli scheletrici valutata mediante spettrometria di massa con cromatografia liquida
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione dell'abbondanza di proteine ​​del muscolo scheletrico
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Proteomica: variazione dell'abbondanza di proteine ​​del muscolo scheletrico valutata mediante spettrometria di massa.
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Variazione della concentrazione dei metaboliti
Lasso di tempo: 0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)
Metabolomica: variazione della concentrazione di metaboliti del sangue e/o del muscolo scheletrico valutata mediante spettrometria di massa con cromatografia liquida
0 (pre-intervento) e 24 settimane (post-intervento)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Wisconsin, Madison

Collaboratori

National Institute on Aging (NIA)

Investigatori

  • Investigatore principale: Adam Konopka, PhD, University of Wisconsin, Madison

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

24 marzo 2023

Completamento primario (Stimato)

31 dicembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

31 dicembre 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 aprile 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 aprile 2023

Primo Inserito (Effettivo)

1 maggio 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 febbraio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 febbraio 2024

Ultimo verificato

1 febbraio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2021-1519
  • A534255 (Altro identificatore: UW- Madison)
  • 1U01AG076941-01 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • Protocol Version 1/19/2024 (Altro identificatore: UW Madison)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Periodo di condivisione IPD

I dati di questo studio possono essere richiesti ad altri ricercatori anni dopo il completamento degli endpoint dello studio contattando il Dr. Adam Konopka o il NIA BioBank Repository.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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