Levosimendan nei pazienti con ipertensione polmonare con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra conservata (LEVEL)

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne, di età superiore o uguale a 18 a 85 anni.
2. Sintomi di classe NYHA II o III o ambulatoriali di classe NYHA IV.
3. Una diagnosi di PH-HFpEF del gruppo 2 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) con emodinamica qualificante
4. Un RHC di base di qualificazione eseguito entro 120 giorni. L'RHC può essere un RHC storico eseguito prima del consenso allo studio.
5. Un ecocardiogramma qualificante eseguito entro 30 giorni che mostri una LVEF maggiore o uguale al 40%
6. Un 6-MWD di qualificazione di almeno 100 metri, ma non più di 450 metri allo Screening
7. Un monitor del ritmo cardiaco ambulatoriale di 48 ore durante il periodo di screening per stabilire la frequenza cardiaca a riposo (HR) e il ritmo.
8. I farmaci cronici per l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) o altre gravi condizioni cardiache o polmonari sottostanti devono essere somministrati a una dose stabile per un periodo maggiore o uguale a 30 giorni prima del giorno del basale 6-MWT.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo e non devono essere in stato di gravidanza, allattamento o pianificare una gravidanza dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile saranno inclusi se sono sessualmente inattivi (astinenti) per 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o se utilizzano un metodo di controllo delle nascite altamente efficace
11. I soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili saranno inclusi se soddisfano la seguente definizione di potenziale non fertile: sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa.
12. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante la loro partecipazione allo studio e per un periodo di 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. I pazienti devono accettare di astenersi dalla donazione di ovuli o sperma per 7 mesi per le pazienti di sesso femminile e 4 mesi per i pazienti di sesso maschile dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Capacità di aderire al programma delle visite di studio e comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
15. Documento di consenso informato firmato che indica che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi di PH Gruppo OMS 1, 3, 4 o 5.
2. Attività di deambulazione limitata da qualcosa di diverso da mancanza di respiro o affaticamento attribuito a PH-HFpEF.
3. Evidenza ecocardiografica di cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia restrittiva, pericardite costrittiva, amiloidosi cardiaca o cardiomiopatia infiltrativa
4. Riparazione cardiaca strutturale o sostituzione della valvola aortica o della valvola mitrale (chirurgica o percutanea) negli ultimi 12 mesi. OPPURE, intervento programmato della valvola nei prossimi 6 mesi. OPPURE, la presenza di reperti ecocardiografici di malattia valvolare significativa valutata dall'ecocardiogramma qualificante

5. Uno qualsiasi dei seguenti valori clinici di laboratorio entro 30 giorni come specificato:

   1. Emoglobina <10 g/dL per laboratorio locale.
   2. Livelli sierici di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi >3 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >3 × ULN.
   3. Elettrocardiogramma (ECG) con un QTcF >450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine allo screening e al basale in assenza di blocco di branca destra.
   4. Conta piastrinica <75.000/mm3.
6. Una diagnosi di malattia polmonare preesistente
7. Documentazione recente di significativa malattia polmonare sottostante
8. Documentazione di tromboembolia polmonare negli ultimi 12 mesi
9. Comorbidità cardiovascolari
10. Ricezione di eventuali terapie approvate specifiche per l'ipertensione arteriosa polmonare
11. Ricovero per qualsiasi indicazione entro 30 giorni
12. Ricezione di eventuali inotropi per via endovenosa (IV) entro 30 giorni
13. Indice di massa corporea maggiore o uguale a 50 kg/m2.
14. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 mL/min/1,73 m2
15. Storia nota di malattia epatica cronica
16. Precedente esposizione al levosimendan
17. Iscrizione in corso o completamento di qualsiasi altro studio sul prodotto sperimentale entro 30 giorni dallo screening.
18. Inizio di un programma di esercizi per la riabilitazione cardiopolmonare entro 45 giorni
19. Storia di grave reazione allergica o anafilattica o ipersensibilità agli eccipienti nel prodotto sperimentale.
20. Chirurgia maggiore entro 60 giorni. I soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico.
21. Precedenti trapianti di cuore, polmone o cuore-polmone o aspettativa di vita <12 mesi
22. Gravidanza o allattamento nelle femmine
23. Storia di malignità attiva, ad eccezione del carcinoma basocellulare completamente trattato, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma a cellule squamose della pelle.
24. Storia di altre malattie clinicamente significative che possono limitare o complicare la partecipazione allo studio.