Studio sulla dose ascendente singola e multipla di MTR-601 in individui sani

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità ad aderire alle procedure di studio e fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
2. 18-45 anni di età al momento del consenso e in buona salute fisica sulla base di anamnesi, esame fisico compresi i segni vitali, nonché esami di laboratorio, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiografia (LVEF nell'intervallo normale del 50-70%) , forza muscolare normale all'esame obiettivo e valori del test spirometrico nell'intervallo normale.
3. Peso ≥50 kg e indice di massa corporea (BMI) <33 kg/m2.

4. Le donne o gli uomini con partner femminili devono utilizzare un regime contraccettivo accettato dal punto di vista medico (ad esempio, preservativi con spermicida, astinenza, dispositivo intrauterino non ormonale (IUD), procedura Essure o diaframma con spermicida) da almeno 30 giorni prima della prima dose fino a 90 giorni dopo l'ultima dose OPPURE le femmine devono essere in età non fertile, definita come:

   1. Essere stati sterilizzati chirurgicamente (ovariectomia bilaterale) o isterectomizzati almeno 6 mesi prima dello screening. Le procedure di sterilizzazione chirurgica o isterectomia devono essere supportate da documentazione clinica/cartella clinica e annotate nella sezione Anamnesi medica rilevante/Condizione medica attuale del modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF).
   2. Essere in postmenopausa (vale a dire, non deve avere sanguinamento mestruale regolare per almeno 2 anni prima dell'inclusione). La menopausa sarà confermata da un livello plasmatico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 UI/L.
5. Non fumatore e non deve aver utilizzato prodotti del tabacco nei 3 mesi precedenti lo screening.
6. In buona salute fisica e mentale, come determinato da anamnesi medica passata, esame fisico, esame psichiatrico, ECG a 12 derivazioni, ecocardiografia, spirometria, ecografia del sistema urinario, misurazioni dei segni vitali e valutazioni e calcoli di laboratorio clinico (ad es., eGFR superiore a 90 ml /1,73 m2) allo screening o al check-in presso l'unità di ricerca clinica (CRU) il giorno -1, come valutato dallo sperimentatore (o designato). Iperbilirubinemia congenita non emolitica; o il sospetto della sindrome di Gilbert sulla base della bilirubina totale e diretta non è accettabile.
7. I risultati dei test clinici di laboratorio rientrano negli intervalli di riferimento del laboratorio di analisi, ad eccezione dei risultati al di fuori degli intervalli di riferimento che sono ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore (o designato) allo screening e al check-in alla CRU il giorno -1.
8. I segni vitali sono entro i limiti normali e la FVC (dopo 3 minuti di riposo in posizione supina, sarà misurata in posizione seduta) è maggiore del 90% del valore previsto per sesso, età e altezza con buon sforzo espiratorio.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Anamnesi o risultati dell'esame obiettivo che indichino anomalie o malattie endocrine, neurologiche, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologiche, epatiche, immunologiche, renali, respiratorie, genitourinarie o muscolari clinicamente significative che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto instabile inadatto allo studio.
2. Riluttanza o incapacità ad astenersi da un intenso esercizio fisico per 3 giorni prima del check-in e durante lo studio.
3. Non disposto a interrompere il caffè (contenente caffeina) e altre bevande contenenti caffeina (ad es. bibite, bevande energetiche) per almeno 72 ore prima del check-in e durante l'intero studio.
4. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina (inclusi ma non limitati a sigarette, sigarette elettroniche, pipe, sigari, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina o gomme da masticare alla nicotina) entro 3 mesi prima del check-in alla CRU il giorno -1 e durante l'intero studio (i livelli di cotinina nelle urine saranno misurati durante lo screening per tutti i soggetti; i soggetti con valori di cotinina superiori a 500 ng/mL saranno esclusi).
5. Richiede farmaci/rimedi erboristici/integratori soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica di qualsiasi tipo (ad eccezione di paracetamolo/acetaminofene 2 g/giorno per un massimo di 3 giorni consecutivi) da 14 giorni prima del check-in (giorno -1) e per tutta la durata del soggiorno lo studio; utilizza o intende utilizzare farmaci/prodotti noti per alterare i processi di assorbimento, metabolismo o eliminazione dei farmaci, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della somministrazione.
6. Anamnesi o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, epatico, renale, urinario, ematologico, polmonare, gastrointestinale, neurologico, psichiatrico, respiratorio o endocrino, a meno che determinato dallo sperimentatore (o designato) e concordato con il monitor medico di non essere clinicamente significativo.
7. Malattia metabolica, cardiovascolare o cerebrovascolare attiva o pregressa, inclusa ipertensione, angina, cardiopatia ischemica, attacchi ischemici transitori, blocco di branca, evidenza di ischemia miocardica, ictus e arteriopatia periferica sufficienti a causare sintomi e/o richiedere una terapia per mantenere uno stato stabile.
8. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmaceutico, alimento o altra sostanza, se non approvato dallo sperimentatore (o designato).
9. Malattia neoplastica attiva o storia di qualsiasi malattia neoplastica entro 5 anni dallo screening (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle o del carcinoma in situ che è stato trattato definitivamente con lo standard di cura).
10. Infezione attiva (ad esempio, sepsi, polmonite, ascesso) o un'infezione grave (ad esempio, che ha comportato il ricovero in ospedale o che ha richiesto un trattamento antibiotico parenterale) entro 6 settimane prima della somministrazione.
11. Anamnesi di intervento chirurgico o resezione dello stomaco o dell'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata e riparazione dell'ernia).

12. Uno dei seguenti elementi allo screening e/o pre-dose:

    1. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF), durata QRS, intervallo PR al di fuori dei limiti normali confermato da misurazioni ripetute, a meno che non sia ritenuto clinicamente significativo dal PI e concordato con Medical Monitor
    2. Risultati che renderebbero le misurazioni del QTc difficili o i dati QTc non interpretabili
    3. Storia di ulteriori fattori di rischio per Torsioni di Punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
13. Storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche.
14. Riluttanza ad astenersi dal consumo di alcol entro 24 ore dal check-in alla CRU il Giorno -1 durante lo studio.
15. Screening positivo per l'alcol nelle urine o screening positivo per i farmaci nelle urine (inclusi cannabinoidi, anfetamine, cocaina, oppiacei, benzodiazepine o barbiturici), inclusa la cotinina (confermata dalla ripetizione) allo screening o al check-in alla CRU il giorno -1.
16. Pannello dell'epatite positivo e/o test del virus dell'immunodeficienza umana positivo allo screening.

17. Uno qualsiasi dei seguenti valori ematologici allo screening o al check-in alla CRU il giorno -1, come confermato da 1 ripetizione se necessario:

    1. Emoglobina <11 g/dL per le donne e <12 g/dL per i maschi
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 × 109/L (<1500/μL).
    3. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale >1,5 × limite superiore della norma (ULN) allo screening o al check-in alla CRU il Giorno -1, confermato da 1 ripetizione se necessario.
18. Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) o di un dispositivo medico negli ultimi 90 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione.
19. Uso o intenzione di utilizzare farmaci/prodotti soggetti a prescrizione o senza prescrizione entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco/prodotto, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima del check-in alla CRU il giorno -1 (la terapia ormonale sostitutiva o i contraccettivi intrauterini sono accettabile).
20. Ricezione dei prodotti sanguigni entro 2 mesi prima del check-in alla CRU il giorno -1.
21. Donazione di sangue (>400 ml) o perdita di sangue comparabile (>350 ml) da 3 mesi prima dello screening, donazione di plasma da 2 settimane prima dello screening o donazione di piastrine da 6 settimane prima dello screening.
22. Scarso accesso venoso periferico.
23. Consumo di alimenti o bevande contenenti arance di tipo Siviglia, pompelmi o semi di papavero entro 7 giorni prima del check-in alla CRU il giorno -1.
24. Soggetti che, secondo il parere dello sperimentatore (o designato; incluso il contributo del medico di famiglia dei soggetti, a seconda dei casi), non dovrebbero partecipare a questo studio.
25. Soggetto ricoverato in ospedale per qualsiasi motivo in un periodo di 30 giorni prima dell'inizio dello studio.
26. Diagnosi di un disturbo muscolare primario.
27. La presenza di qualsiasi dispositivo medico che possa interferire o essere influenzato dalla stimolazione magnetica.
28. Storia di qualsiasi comportamento suicidario nel corso della vita o ideazione suicidaria negli ultimi 2 anni, con o senza un piano allo screening o al check-in (giorno -1).
29. Soggetti che sono membri del personale del centro di sperimentazione o direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari o soggetti che lavorano presso lo Sponsor.
30. Un punteggio IPSS pari o superiore a 6 al basale.