Monitoraggio dei cambiamenti nella steatosi epatica utilizzando il parametro di attenuazione controllata continua

PANORAMICA DEL DISEGNO DELLO STUDIO Al fine di valutare l'uso della CAP continua per monitorare i cambiamenti del grasso epatico nel tempo, abbiamo bisogno di una coorte di pazienti con vari gradi di riduzione del grasso epatico. Pertanto, registreremo i pazienti MASLD in un programma di intervento sullo stile di vita. Con questo disegno, misureremo la CAP originale, la CAP continua e la MRI-PDFF in tutti i pazienti al basale e al mese 6. Come descritto nell'introduzione, MRI-PDFF è un test non invasivo accurato e affidabile per quantificare il grasso epatico e fungerà da standard di riferimento in questo studio.

5. VISITE CLINICHE E VALUTAZIONI Visite cliniche I pazienti saranno sottoposti a 4 visite cliniche (screening, basale, mese 3 e mese 6).

Procedure durante la visita di screening

• Ottenere il consenso informato scritto
• Verificare la conformità con i criteri di inclusione ed esclusione dello studio
• Registrare la storia medica
• Registrare il fumo e il consumo di alcol con questionari standard
• Esame fisico
• Esami del sangue inclusi emocromo completo, tempo di protrombina, test di funzionalità renale e biochimica epatica (inclusi alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e gamma-glutamil transpeptidasi [GGT]), lipidi, glucosio plasmatico e HbA1c.
• Antigene di superficie dell'epatite B e anticorpo anti-virus dell'epatite C
• Esame elastografico transitorio controllato da vibrazioni
• Ecografia addominale al letto del paziente. La diagnosi di fegato grasso si baserà sulla presenza di un'ecostruttura brillante del fegato, di una profonda attenuazione del segnale ecografico e di un offuscamento dei vasi epatici.(19)
• Organizzare l'esame MRI-PDFF entro 1 settimana dall'esame VCTE. Il breve intervallo serve ad evitare variazioni significative del grasso epatico tra le misurazioni non invasive del grasso epatico mediante CAP originale, CAP continua e MRI-PDFF.

Procedure alla visita di base

• Verificare la conformità con i criteri di inclusione ed esclusione dello studio sulla base di ulteriori risultati di laboratorio e MRI-PDFF
• Documentare nuovi sintomi ed eventi avversi, se presenti
• Registrare il fumo e il consumo di alcol con questionari standard
• Documentare l'assunzione alimentare nell'arco di una settimana utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare validato a livello locale(20)
• Completa il questionario internazionale sull'attività fisica
• Esame obiettivo compresa la misurazione dell'altezza corporea del paziente, del peso corporeo, della circonferenza della vita, della circonferenza dei fianchi e della pressione sanguigna
• Misurazione della composizione corporea
• Dopo un digiuno notturno di almeno 8 ore, esami del sangue inclusi emocromo completo, tempo di protrombina, test di funzionalità renale, biochimica epatica inclusi ALT, AST e GGT, glucosio plasmatico, HbA1c, insulina e neuregulina 4.
• e profilo lipidico compreso il colesterolo delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL)
• I campioni di siero, plasma e buffy coat verranno conservati per 15 anni per futuri studi biochimici e genetici (facoltativo con consenso separato)

Visita del 3° mese

• Documentare nuovi sintomi ed eventi avversi, se presenti
• Registrare il fumo e il consumo di alcol con questionari standard
• Documentare l'assunzione alimentare nell'arco di una settimana utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare validato a livello locale(20)
• Completa il questionario internazionale sull'attività fisica
• Esame obiettivo compresa la misurazione dell'altezza corporea del paziente, del peso corporeo, della circonferenza della vita, della circonferenza dei fianchi e della pressione sanguigna
• Misurazione della composizione corporea
• Dopo un digiuno notturno di almeno 8 ore, esami del sangue inclusi emocromo completo, tempo di protrombina, test di funzionalità renale, biochimica epatica inclusi livelli di ALT, AST e GGT, glucosio plasmatico, HbA1c, insulina, neuregulina 4 e profilo lipidico inclusi HDL e LDL -colesterolo
• I campioni di siero e plasma verranno conservati per 15 anni per futuri studi biochimici (facoltativo con consenso separato)
• Esame elastografico transitorio controllato da vibrazioni

Visita del sesto mese (fine dello studio)

• Documentare nuovi sintomi ed eventi avversi, se presenti
• Registrare il fumo e il consumo di alcol con questionari standard
• Documentare l'assunzione alimentare nell'arco di una settimana utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare validato a livello locale(20)
• Completa il questionario internazionale sull'attività fisica
• Esame obiettivo compresa la misurazione dell'altezza corporea del paziente, del peso corporeo, della circonferenza della vita, della circonferenza dei fianchi e della pressione sanguigna
• Misurazione della composizione corporea
• Dopo un digiuno notturno di almeno 8 ore, esami del sangue inclusi emocromo completo, tempo di protrombina, test di funzionalità renale, biochimica epatica inclusi livelli di ALT, AST e GGT, glucosio plasmatico, emoglobina A1c, insulina, neuregulina 4 e profilo lipidico inclusi HDL e Colesterolo LDL
• I campioni di siero e plasma verranno conservati per 15 anni per futuri studi biochimici (facoltativo con consenso separato)
• Ecografia addominale al letto del paziente. La diagnosi di fegato grasso si baserà sulla presenza di un'ecostruttura brillante del fegato, di una profonda attenuazione del segnale ecografico e di un offuscamento dei vasi epatici.(19)
• Esame elastografico transitorio controllato da vibrazioni
• Organizzare l'esame MRI-PDFF entro 1 settimana

Programma di modifica dello stile di vita Al fine di produrre una coorte di pazienti con vari gradi di riduzione del grasso epatico nel tempo, i pazienti parteciperanno a un programma di modifica dello stile di vita condotto da dietisti per 6 mesi. I dettagli del programma sono stati descritti.(6) Tutti i pazienti parteciperanno alle sessioni settimanalmente nei primi 2 mesi e mensilmente nei restanti 4 mesi. Il programma si concentra sulla riduzione dell’apporto calorico e sull’aumento del dispendio energetico. Durante la prima visita, il dietista eseguirà una valutazione comportamentale completa che includerà i modelli alimentari e di stile di vita del paziente, i comportamenti specifici legati all'alimentazione, le conoscenze, le preoccupazioni e i sentimenti. Verrà impostato un peso corporeo target. Durante le visite di follow-up, il dietista esaminerà il modello dietetico del paziente e fornirà raccomandazioni. Ad ogni paziente verrà fornito un piano alimentare personalizzato. La componente dietetica e le dimensioni delle porzioni si basano sulle raccomandazioni dell'American Dietetic Association, con particolare attenzione a frutta e verdura, prodotti a moderato contenuto di carboidrati, a basso contenuto di grassi, a basso indice glicemico e a basso contenuto calorico in porzioni appropriate. Ai pazienti verranno insegnate le tecniche per affrontare situazioni a rischio come feste e celebrazioni sagre. Inoltre, i pazienti saranno incoraggiati a svolgere una combinazione di esercizio aerobico e allenamento di resistenza con intensità e frequenza seguendo le Linee guida sull'attività fisica.(21)

Elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni La CAP e la rigidità epatica saranno misurate mediante elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (FibroScan, Echosens, Parigi, Francia) da operatori che hanno eseguito almeno 500 esami in passato secondo la formazione e le istruzioni del produttore.(22) Il nostro centro è attrezzato sia con le macchine FibroScan 502 Touch che FibroScan 630 Expert. Il primo viene utilizzato per misurazioni CAP originali, mentre il secondo è dotato del software SmartExam e può essere utilizzato per misurazioni CAP continue. Sceglieremo le sonde M o XL in base allo strumento di selezione automatica della sonda della macchina.

MRI-PDFF Effettueremo MRI-PDFF entro 1 settimana dalla visita clinica e dall'esame elastografico transitorio. Utilizzeremo uno scanner per il corpo intero 3T (Achieva TX, Philips Healthcare, Paesi Bassi).(23) Utilizzeremo la macchina per la risonanza magnetica che appartiene all'Università cinese di Hong Kong. Pertanto, lo studio non influirà sul servizio dell’ospedale. Il protocollo utilizza una sequenza di eco gradiente con un angolo di ribaltamento basso per ridurre al minimo la distorsione T1 e acquisisce più echi in cui i segnali di grasso e acqua sono in fase o fuori fase l'uno rispetto all'altro. Dopo aver acquisito i dati ad ogni eco, un algoritmo stima e corregge gli effetti T2* e calcola il contenuto di grasso nel fegato stimando la densità protonica del grasso e dell'acqua. Il campo visivo per le sequenze da utilizzare coprirà l'intero addome dal processo xifoideo alla sinfisi pubica per includere l'intero fegato, il pancreas e l'intero tessuto adiposo sottocutaneo/viscerale addominale. Il fegato grasso è definito come un contenuto di trigliceridi intraepatici pari o superiore al 5%. Due operatori analizzeranno i risultati MRI-PDFF (per fegato e grasso pancreatico) per garantire un elevato accordo tra osservatori. Inoltre, verrà eseguita un'acquisizione senza apnea dalla base del cranio alla base della cavità toracica per misurazioni del tessuto adiposo del collo e sopraclavicolare (incluso il tessuto adiposo bruno).

Punteggi di steatosi Sulla base dei parametri clinici e di laboratorio ottenuti al basale e al mese 6, calcoleremo i punteggi di steatosi per determinare la presenza e la risoluzione di MASLD (Appendice).

Ecografia addominale L'ecografia addominale verrà eseguita lo stesso giorno della valutazione clinica da epatologi o radiografi esperti che sono all'oscuro di tutti i dati clinici e di laboratorio. L'esame verrà eseguito utilizzando un trasduttore da 5 MHz e uno scanner B-mode ad alta risoluzione. Per garantire la coerenza tra i siti partecipanti, utilizzeremo il sistema Hamaguchi per valutare il fegato per (1) contrasto ecografico fegato chiaro ed epatorenale (0-3 punti), (2) attenuazione profonda (0-2 punti) e (3 ) offuscamento dei vasi (0-1 punti).(19) Un punteggio ≥ 2 ha una sensibilità del 92% e una specificità del 100% per la diagnosi di MASLD.

A scopo esplorativo, l'imaging di attenuazione (ATI) durante l'ecografia verrà eseguito in circa la metà dei soggetti (n = 75). Verrà utilizzato un ecografo Aplio i800, Canon Medical Systems, Tochigi, Giappone. Utilizzando un trasduttore convesso da 1 a 8 MHz (i8CX1), il parenchima epatico verrà prima valutato in modalità B per garantire che la scatola di campionamento a forma di ventaglio sia posizionata in una regione omogenea, successivamente verrà attivata la modalità ATI. Tutte le immagini saranno ottenute in posizione supina e nei piani intercostali con il trasduttore perpendicolare alla pelle. Una scatola di campionamento di circa 4 x 8 cm verrà posizionata casualmente nel fegato (compreso il lobo sinistro), 2 cm sotto la capsula durante diversi secondi di apnea. Aree non omogenee come vasi di grandi dimensioni e strutture cistiche vengono automaticamente escluse dalla mappa ATI utilizzando un filtro di rimozione della struttura intrinseca del sistema. In questo modo verranno acquisite mappe colore ATI quanto più omogenee possibile. Evitando attentamente vasi di grandi dimensioni e aree di artefatti da riverbero, una regione di interesse per la misurazione di 2 x 4 cm verrà impostata all'interno della scatola di campionamento di ATI e posizionata nella parte centrale della scatola di campionamento per ridurre la variabilità intra-osservatore. Il coefficiente di attenuazione con R2 ≥ 0,92 sarà considerato una misurazione valida. Gli esami ATI verranno eseguiti in cinque misurazioni valide del coefficiente di attenuazione (dB/cm/MHz), di cui il valore mediano delle misurazioni verrà utilizzato per l'analisi. Il tempo di scansione stimato è di 10 minuti.