Uno studio clinico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione di THP-00101, THP-00102 e THP-00103 in soggetti con T2DM e ipertensione essenziale (THP-001-031)

Criteri di inclusione:

• Screening (V1)

  1. Uomini e donne adulti di età pari o superiore a 19 anni (l'età adulta legale di ciascun Paese) alla data del consenso informato scritto
  2. Soggetti con diabete mellito di tipo 2 accompagnato da ipertensione essenziale
  3. Soggetti con i seguenti livelli di emoglobina A1c (HbA1c) e di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) allo screening (V1)*
• emoglobina A1c inferiore o uguale al 9,5% e superiore al 6,5%

• glicemia a digiuno inferiore o uguale a 270 mg/dl

  • Compresi i soggetti che non hanno utilizzato agenti ipoglicemizzanti orali entro 8 settimane dallo screening e i soggetti che hanno assunto metformina in monoterapia o una doppia terapia di combinazione che includeva metformina per 8 settimane o più dallo screening 4. Soggetti con la seguente pressione arteriosa sistolica media in posizione seduta (MSSBP) misurata in il braccio di riferimento** allo screening (V1)***
• Se non si assumono agenti antipertensivi: MSSBP inferiore a 160 mmHg e superiore a 140 mmHg

• Se si assumono agenti antipertensivi: MSSBP inferiore a 160 mmHg e superiore a 130 mmHg **Braccio di riferimento: il braccio con MSSBP più alto dopo averlo misurato 3 volte in ciascun braccio allo screening (V1) (Se MSSBP è lo stesso tra entrambi i bracci, quindi il braccio con la pressione arteriosa diastolica media in seduta (MSDBP) più alta viene selezionato come braccio di riferimento.)

  ***Classificato in base alla somministrazione di agenti antipertensivi entro 4 settimane dallo screening (V1) 5 Soggetti considerati dallo sperimentatore idonei a interrompere l'uso di agenti ipoglicemizzanti orali e agenti antipertensivi, diversi dalla metformina esistente, durante lo studio (con metformina mantenuto ad un minimo di 1.000 mg/giorno) 6 Soggetti che hanno ricevuto una spiegazione sufficiente degli obiettivi e del contenuto dello studio e hanno fornito volontariamente il consenso informato scritto

• Linea di base (V2)

  1. Soggetti con i seguenti livelli di HbA1c e FPG al basale (V2) - HbA1c inferiore o uguale a 9,5% e superiore a 6,5% - FPG inferiore o uguale a 270 mg/dL 2. Soggetti con i seguenti MSSBP misurati nel braccio di riferimento al basale (V2) - MSSBP inferiore a 160 mmHg e superiore a 140 mmHg 3. Soggetti che non hanno assunto agenti ipoglicemizzanti orali diversi dalla stessa dose di metformina (più di 1.000 mg/giorno) per almeno 8 settimane prima del basale (V2) 4. Soggetti che non hanno assunto agenti antipertensivi per almeno 2 settimane prima del basale (V2) 5. Soggetti senza criteri di inclusione/esclusione squalificanti di screening (V1) quando si valuta nuovamente l'idoneità al basale (V2) 6. Soggetti con conformità pari o superiore al 70% con il prodotto in sperimentazione durante il periodo di rodaggio

• Periodo di proroga

  1. Soggetti che hanno completato tutte le procedure del periodo di trattamento. Possono essere esclusi i soggetti che non sono idonei a partecipare allo studio del periodo di estensione, considerando la sicurezza, ecc.

  2. Soggetti che hanno ricevuto una spiegazione sufficiente degli obiettivi e del contenuto dello studio del periodo di estensione e hanno fornito volontariamente il consenso informato scritto

     Criteri di esclusione:

  1. Soggetti con le seguenti pressioni arteriose misurate allo screening (V1) e alla randomizzazione (V2)

  (1) Soggetti con i seguenti MSDBP misurati nel braccio di riferimento

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Soggetti con la seguente differenza nella pressione arteriosa media misurata tre volte consecutive in ciascun braccio ad almeno 2 minuti di distanza allo screening (V1): MSSBP ≥20 mmHg e MSDBP ≥10 mmHg 2. Soggetti con un BMI di >35 kg/m2 3. Soggetti con le seguenti comorbilità o condizioni

  1. Compromissione epatica da lieve a grave
  2. Ostruzione biliare o colestasi
  3. AST o ALT ≥2 volte ULN
  4. Bilirubina totale >2 x ULN
  5. Pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3b) o grave (eGFR secondo IDMS-MDRD <45 mL/min/1,73 m2)
  6. Condizioni acute che possono compromettere la funzionalità renale, come disidratazione, infezioni gravi, collasso cardiovascolare (shock) e sepsi
  7. Precoma e coma diabetico
  8. Infezione grave o trauma grave
  9. Malnutrizione, fame, debilitazione, insufficienza ipofisaria o disfunzione surrenale
  10. Malattie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale come insufficienza respiratoria (infarto polmonare e grave disfunzione polmonare) e shock e disturbi gastrointestinali tra cui disidratazione, diarrea e vomito
  11. Ipotensione ortostatica con sintomi
  12. Tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, flutter atriale o altra aritmia clinicamente significativa considerata clinicamente significativa a giudizio dello sperimentatore
  13. Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, grave malattia coronarica ostruttiva, stenosi aortica, stenosi della valvola aortica o mitrale emodinamicamente significativa
  14. Malattie da deperimento, malattie autoimmuni e malattie del tessuto connettivo
  15. Disuria, anuria, oliguria e ischuria che non possono essere controllate dai farmaci
  16. Malattie gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale (ulcera gastrointestinale, gastrite, spasmo gastrico, malattia da reflusso gastroesofageo, morbo di Crohn, ecc.)

  17. Soggetti positivi all'HBsAg§ o agli anticorpi HCV∥

      §Possono partecipare i soggetti che assumono stabilmente prodotti antivirali

      ∥Possono partecipare soggetti con risultati negativi del test HCV RNA

  18. Soggetti positivi al test combinato HIV Ag/Ab 4. Soggetti con la seguente storia medica passata
  1. Angioedema ereditario o angioedema causato dal trattamento con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.
  2. Problemi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattosio Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio, ecc.
  3. Diabete mellito di tipo 1, diabete mellito secondario, acidosi lattica, acidosi metabolica acuta o cronica e chetoacidosi inclusa chetoacidosi diabetica accompagnata o non accompagnata da coma
  4. Abuso di droghe o abuso di alcol
  5. Anamnesi pregressa di ipertensione secondaria o tutta l'anamnesi sospetta di ipertensione secondaria (non limitata a quanto segue: coartazione dell'aorta, iperaldosteronismo primario, stenosi dell'arteria renale, sindrome di Cushing, feocromocitoma, malattia del rene policistico, ecc.)
  6. Grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV), cardiopatia ischemica (angina instabile e infarto miocardico) e malattie vascolari periferiche che si sono verificate entro 24 settimane prima dello screening (V1)
  7. Gravi malattie cerebrovascolari (ictus, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, ecc.) verificatesi entro 24 settimane prima dello screening (V1)
  8. Retinopatia moderata o maligna verificatasi entro 24 settimane prima dello screening (V1) (emorragia retinica, disturbi visivi e microaneurisma retinico verificatisi nelle ultime 24 settimane)
  9. Infezione del tratto urinario o infezione genitale verificatasi entro 16 settimane prima dello screening (V1)
  10. Tumori maligni verificatisi negli ultimi 5 anni. Soggetti che non hanno manifestato recidiva per almeno 5 anni dopo essere stati dichiarati guariti o, nei casi di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro della tiroide o carcinoma in situ in altre sedi, soggetti che non hanno manifestato recidiva per almeno 3 anni anni dopo essere stati dichiarati guariti possono essere arruolati in base al giudizio medico dello sperimentatore 5. I soggetti che hanno ricevuto i seguenti farmaci o terapia non farmacologica allo screening (V1)
  1. Chirurgia bariatrica o intervento chirurgico con fascia addominale entro 12 mesi prima dello screening (V1)
  2. Angioplastica coronarica transluminale percutanea o intervento chirurgico di bypass aortocoronarico entro 24 settimane prima dello screening (V1)
  3. Farmaci antiobesità o farmaci che, a giudizio dello sperimentatore, possono avere effetti significativi sul controllo del peso entro 12 settimane prima dello screening (V1)
  4. Corticosteroidi sistemici utilizzati per 2 settimane o più, entro 8 settimane prima dello screening (V1) (agenti inalatori e topici, colliri, somministrazione intranasale, intra-articolare e altre somministrazioni localizzate sono consentiti indipendentemente dalla durata)
  5. Iniezioni di insulina o agonisti del recettore GLP-1 somministrati per più di 7 giorni consecutivi o non consecutivi entro 8 settimane prima dello screening (V1)
  6. Trattamento attuale con la tripla combinazione di agenti antipertensivi o trattamento attuale con la doppia combinazione comprendente amlodipina ad alte dosi (10 mg)
  7. Trattamento in corso con la monoterapia di agenti ipoglicemizzanti eccetto metfomina o trattamento in corso con la tripla combinazione comprendente metformina
  8. Trattamento attuale con farmaci contenenti aliskiren
  9. Soggetti attualmente in dialisi
  10. Test programmati che prevedono la somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati radiografici da 48 ore prima del periodo di run-in fino alla fine dello studio (ad es. urografia endovenosa, angiografia endovenosa, angiografia vascolare, tomografia computerizzata utilizzando agenti di contrasto, ecc.) 6. Soggetti che sono ipersensibili ai principi attivi (dapagliflozin o telmisartan) o ad altri ingredienti del prodotto in sperimentazione 7. Soggetti con anamnesi di ipersensibilità a metformina o biguanidi 8. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici nelle 12 settimane precedenti l'assunzione del prodotto in sperimentazione di questo studio e sono stati somministrati (o ricevuti) altri prodotti (o dispositivi) sperimentali 9. Donne incinte o che allattano 10. Donne e uomini in età fertile che hanno pianificato una gravidanza o che non accettano di eseguire una contraccezione adeguata dallo screening (V1) fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. I metodi contraccettivi appropriati per questo studio sono i seguenti:
  1. Contraccettivi ormonali (prodotti orali, iniezioni, impianti, ecc.)
  2. IUD o IUS
  3. Sterilizzazione maschile o femminile (ad esempio vasectomia, isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale, ecc.)
  4. Metodi doppi: uso simultaneo dei metodi da 1) a 3) e del metodo barriera¶ o uso simultaneo dei metodi doppia barriera# (uso simultaneo di cappuccio/diaframma e preservativo maschile) e dello spermicida

  5. Astinenza sessuale: è considerato un metodo altamente efficace solo se definito come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. Tuttavia, se l'età, il lavoro, lo stile di vita o l'orientamento sessuale del partecipante garantiscono la contraccezione secondo la decisione dell'investigatore, è consentita anche la rigorosa astinenza dai rapporti sessuali. L’astinenza sessuale periodica (ad es. metodo del calendario, metodo sintotermico, metodo post-ovulazione, ecc.) e l’astinenza (coito interrotto) non sono metodi contraccettivi accettabili.

     • Preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio, diaframma, spugna, ecc. #Tuttavia, non è consentito l'uso simultaneo di preservativo maschile e femminile 11. Soggetti non idonei a partecipare a questo studio in base al giudizio dello sperimentatore.