Gli Effetti di una Digitopressione basata su App nell'Alleviare la Fatica, il Prurito e la Qualità del Sonno tra i Pazienti in Emodialisi

Introduzione La fatica è un costrutto multidimensionale, che comprende i domini comportamentale, emotivo, sensoriale e cognitivo (Joshwa et al., 2020). Tra i pazienti che ricevono emodialisi (HD), la fatica è uno dei sintomi più comunemente riportati e debilitanti (Bossola et al., 2023). Questo sintomo influisce profondamente sulla capacità funzionale, sul benessere psicologico e sulla qualità della vita complessiva dei pazienti (Bossola et al., 2023).

L'efficacia degli interventi sia farmacologici che non farmacologici per la gestione della fatica nei pazienti in emodialisi rimane inconsistente a causa della mancanza di prove di alta qualità (Natale et al., 2023). Le opzioni farmacologiche, come gli agenti stimolanti l'eritropoiesi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, i beta-bloccanti, gli steroidi anabolizzanti e il dializzato arricchito di glucosio, hanno prodotto risultati contrastanti (Natale et al., 2023). Allo stesso modo, gli approcci non farmacologici, inclusi l'integrazione di aminoacidi, la musicoterapia, la meditazione, la terapia cognitivo-comportamentale, l'esercizio fisico, il supporto nutrizionale e la terapia della luce, hanno mostrato benefici limitati e inconcludenti (Natale et al., 2023). Altri interventi, come l'aumento della frequenza delle sedute di dialisi, la regolazione delle portate ematiche e il monitoraggio domiciliare della pressione arteriosa, sono stati esplorati, ma mancano di solide prove a sostegno (Natale et al., 2023). Data la natura complessa della fatica in questa popolazione, sono necessari ulteriori studi e interventi ben progettati per stabilire strategie di gestione efficaci.

L'agopressione, una tecnica non invasiva derivata dalla medicina tradizionale cinese, è stata esplorata come potenziale approccio non farmacologico per ridurre la fatica in vari domini, come la fatica comportamentale, emotiva, sensoriale e cognitiva (Chang et al., 2024). L'agopressione può essere eseguita dai pazienti stessi dopo un'adeguata formazione, senza dover dipendere da un terapista. L'agopressione autosomministrata è efficiente in termini di tempo, a basso costo e facile da apprendere. Diversi studi hanno indagato il suo utilizzo per la gestione del disturbo da insonnia (Yeung et al., 2022), del dolore in pazienti con osteoartrite (Guo et al., 2021; Yeung et al., 2024), della fatica correlata al cancro in sopravvissute al cancro al seno (Zick et al., 2016), della qualità della vita in pazienti con rinite allergica perenne (Li et al., 2023) e dei livelli di ansia in donne prediabetiche (Haghighat et al., 2024). Recentemente, uno studio pilota RCT ha dimostrato che l'autogopressione è sicura e fattibile per prevenire infezioni delle vie respiratorie in pazienti con malattia renale cronica (CKD) (Liu et al., 2022) e per gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita nei pazienti in HD (Parker et al., 2024).

Il rapido avanzamento delle tecnologie di salute mobile (mHealth) ha notevolmente migliorato sia l'accessibilità che la personalizzazione dell'assistenza sanitaria. Le applicazioni per smartphone, in particolare, sono diventate strumenti preziosi per promuovere l'autocura e gestire condizioni croniche (Sockolow et al., 2021; Wang et al., 2021) attraverso funzionalità come l'impostazione di obiettivi personalizzati, promemoria tempestivi, interazione sociale e feedback di supporto (Yi et al., 2018). Una revisione sistematica ha indicato che gli interventi mHealth basati su app possono ridurre efficacemente lo stress e migliorare l'autogestione tra popolazioni non cliniche e subcliniche (Sîrbu & David, 2024). Inoltre, gli interventi basati su app dimostrano la loro superiorità nel ridurre la fatica tra i pazienti in HD. Un precedente studio controllato randomizzato ha dimostrato che un'app di terapia ricreativa ha ridotto significativamente i livelli di fatica rispetto alle cure standard (Alishahi et al., 2024). L'app forniva una varietà di contenuti, inclusi musica, commedia, esercizio e materiali educativi, per aiutare i pazienti a gestire varie dimensioni della fatica.

Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che l'agopressione può ridurre efficacemente la fatica, la maggior parte degli studi si è basata su terapisti formati per somministrare il trattamento. Ciò limita l'accessibilità e la sostenibilità a lungo termine, specialmente per coloro che necessitano di una gestione continua dei sintomi. Nonostante il crescente interesse per le soluzioni di salute digitale, pochi studi hanno esplorato l'uso di applicazioni mobili per guidare l'agopressione autosomministrata come alternativa conveniente, economica e scalabile. Le piattaforme basate su app possono responsabilizzare i pazienti consentendo una pratica coerente e offrendo istruzioni guidate immediate senza la necessità di una supervisione clinica diretta. Questo approccio, combinando terapie tradizionali con strumenti digitali moderni, può migliorare l'autogestione del paziente e i risultati correlati alla fatica. Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio è valutare l'efficacia di un intervento di agopressione autoguidata basata su app nell'alleviare la fatica tra i pazienti sottoposti a emodialisi. Gli obiettivi secondari sono esaminare i suoi effetti sul prurito e sulla qualità del sonno nella stessa popolazione. Le ipotesi di questo studio sono:

H1: I pazienti in emodialisi che ricevono l'agopressione autoguidata basata su app avranno un maggiore sollievo dalla fatica rispetto a quelli che ricevono le cure abituali.

H2: I pazienti in emodialisi che ricevono l'agopressione autoguidata basata su app avranno un maggiore sollievo dal prurito rispetto a quelli che ricevono le cure abituali.

H3: I pazienti in emodialisi che ricevono l'agopressione autoguidata basata su app avranno un maggiore miglioramento della qualità del sonno rispetto a quelli che ricevono le cure abituali.

2. Approccio teorico La Teoria Sociale Cognitiva di Bandura, con un focus centrale sul costrutto dell'autoefficacia (Bandura, A., 1977), sarà utilizzata per sviluppare le app di agopressione autoguidata (Figura 1). La teoria dell'autoefficacia spiega come gli individui sviluppino e modifichino le credenze nella loro capacità di eseguire comportamenti specifici, e come queste credenze influenzino il cambiamento comportamentale, i risultati delle prestazioni e il benessere personale. Secondo Bandura, le aspettative di efficacia personale derivano da quattro fonti principali di informazioni: realizzazioni di performance, esperienza vicaria, persuasione verbale e stati fisiologici ed emotivi (Bandura A., 1977). L'app di autoagopressione in questo studio è intenzionalmente progettata per affrontare ciascuno di questi quattro domini: L'app incoraggia gli utenti a impegnarsi in sessioni regolari e strutturate di autoagopressione. Man mano che i partecipanti completano queste sessioni, sperimentano un successivo dominio, che rafforza la loro fiducia nella gestione della fatica attraverso le proprie azioni. In secondo luogo, l'app include dimostrazioni video guidate delle tecniche di autoagopressione, consentendo ai partecipanti di osservare altri che eseguono gli stessi compiti. Questa modellazione aiuta a coltivare la convinzione che "se altri possono farlo, posso farlo anch'io". Terzo, l'app integra messaggi motivazionali pop-up, come "Ben fatto!" o "Ci sei quasi - non arrenderti ora!", per incoraggiare un impegno continuo e rafforzare la convinzione degli utenti nella propria capacità di riuscire, specialmente durante momenti di bassa motivazione. Infine, poiché l'agopressione aiuta a ridurre la fatica fisica e promuove il rilassamento, gli utenti sperimentano stati interni positivi. Questi miglioramenti contribuiscono a giudizi di autoefficacia più favorevoli e motivano ulteriormente un impegno sostenuto nei comportamenti di autocura. Migliorando l'autoefficacia degli utenti, l'app mira ad aumentare la fiducia nella gestione della fatica e favorire l'autogestione a lungo termine tra i pazienti in emodialisi.

Disegno dello studio Questo studio è uno studio controllato randomizzato (RCT) parallelo a due bracci. Le linee guida CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) saranno utilizzate per riportare questo studio. Questo studio sarà registrato prospetticamente su ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/) prima dell'arruolamento dei partecipanti.

3.2 Ambiente di ricerca e partecipanti Lo studio sarà condotto nell'unità di emodialisi dell'Ospedale Hoe Nhai, Hanoi, Vietnam. I pazienti hanno 18 anni o più, sono in grado di parlare e comprendere il vietnamita, ricevono emodialisi almeno tre volte a settimana per tre mesi o più, hanno un punteggio pari o superiore a 4 su una scala di valutazione numerica (NRS, 0-10) (Oldenmenger et al., 2013), possiedono uno smartphone o tablet e possono fornire il consenso informato scritto. Saranno esclusi i pazienti con cancro avanzato, compromissione cognitiva, broncopneumopatia cronica ostruttiva, edema grave, che abbiano già usato o pianifichino di usare agopressione o agopuntura nei successivi 3 mesi, o che abbiano malattie dei tessuti molli o vascolari negli arti inferiori.

La dimensione del campione sarà calcolata utilizzando il software G*Power versione 3.1.2 (Faul et al., 2009). Con una potenza di 0,80, un livello di significatività bilaterale del 5% e una dimensione dell'effetto media di 0,35 (Vagharseyyedin et al., 2019), è stato stimato che sarebbe necessario un campione totale di 42 partecipanti. Inoltre, sarà considerato un tasso di abbandono del 20%. Infine, recluteremo da 50 a 100 partecipanti in questo studio.

3.3 Strumenti I questionari includono informazioni demografiche e correlate alla salute, la Post-Dialysis Fatigue Scale, il 5-D Itch, il Pittsburgh Sleep Quality Index e la Hemodialysis Comfort Scale versione II.

3.3.1 Questionario sulle informazioni demografiche e correlate alla salute Questo questionario consiste in genere, età, stato occupazionale, stato civile, livello di istruzione, stato economico, durata della dialisi, comorbidità, stato di salute auto-valutato, frequenza dell'esercizio fisico, BMI, Kt/V, fosforo sierico, potassio sierico, albumina sierica, aumento di peso interdialitico (IDGW), pressione arteriosa prima e dopo la dialisi (per calcolare l'ipertensione intradialitica). Lo stato di salute auto-valutato è stato misurato su una scala a cinque punti da 1 a 5 (1 = scarso, 2 = discreto, 3 = buono, 4 = molto buono, 5 = eccellente). Queste variabili saranno utilizzate per analizzare le differenze tra i due gruppi al basale.

3.3.2 Scala della fatica post-dialisi (PDF) La PDF, sviluppata da Hirotoshi Kodama et al. (2020), sarà utilizzata per misurare la fatica in questo studio. Questa scala comprende 13 item auto-riportati valutati su una scala Likert a cinque punti, che va da 1 (fortemente d'accordo) a 5 (per niente). Il punteggio sarà invertito per l'analisi e il punteggio totale è compreso tra 13 e 65, con punteggi più alti che indicano fatica più grave. La scala PDF è concisa e può essere completata in 5-10 minuti. In questo studio sarà utilizzata la versione vietnamita del questionario tradotta dai ricercatori. Il suo indice di validità del contenuto (CVI) è 0,99 e l'alfa di Cronbach è 0,90.

3.3.3 5-D Itch Il 5-D Itch è stato sviluppato da Elman et al. (2010) per valutare la gravità delle condizioni di prurito cutaneo nelle ultime 2 settimane basandosi su cinque dimensioni: durata, grado, direzione, disabilità e distribuzione. Il prurito fino a due siti riceve un punteggio di 1; da tre a cinque siti ricevono un punteggio di 2; il punteggio è 3 per sei-dieci siti; 11-13 siti sono valutati 4; e il punteggio più alto di 5 è assegnato per 14-16 siti. I punteggi totali vanno da 5 a 25. Punteggi più alti indicano maggiore gravità del prurito. La scala della versione vietnamita ha dimostrato una buona validità di contenuto (CVI=1,00) e un'affidabilità accettabile con α di Cronbach di 0,80.

3.3.4 Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) Il PSQI, sviluppato da Buysse et al. (1989), consiste di 7 componenti, 3 fattori e 19 sottoitem, e mira a valutare la qualità del sonno di una persona nell'ultimo mese, inclusi sette componenti: (1) qualità soggettiva del sonno, (2) latenza del sonno, (3) durata del sonno, (4) efficienza abituale del sonno, (5) disturbi del sonno, (6) uso di farmaci per dormire e (7) disfunzione diurna. I punteggi dei componenti vanno da 0 (nessuna difficoltà) a 3 (difficoltà grave). Il punteggio totale va da 0 a 21, con valori più alti che indicano una scarsa qualità del sonno. Un punteggio superiore a 5 indicava che una persona aveva una scarsa qualità del sonno. In questo studio sarà utilizzata la versione vietnamita, che ha un coefficiente alfa di Cronbach di 0,789, indicando una coerenza interna accettabile (To, 2017).

3.4 Intervento 3.4.1 Gruppo di intervento Ai partecipanti del gruppo di intervento sarà insegnato a scaricare e installare l'applicazione mobile, con una formazione iniziale fornita dal team di ricerca per garantire un uso corretto. Durante la sessione di formazione, i partecipanti saranno guidati attraverso le funzionalità dell'app, inclusi come navigare nell'interfaccia, avviare la stimolazione dei punti di agopressione, rispondere alle notifiche di promemoria e registrare i log delle attività giornaliere. Ai partecipanti sarà anche chiesto di eseguire una dimostrazione di ritorno utilizzando l'app e avranno l'opportunità di porre domande per chiarire eventuali incertezze. Il supporto continuo sarà fornito durante lo studio via Zalo, consentendo ai partecipanti di contattare l'assistente di ricerca se avessero problemi con l'app.

L'app invierà notifiche pop-up programmate due volte ogni sera (entro un intervallo di 10 minuti) per ricordare ai partecipanti di eseguire l'agopressione come istruito nell'app. I partecipanti dovranno registrare il numero di stimolazioni completate per sessione direttamente all'interno dell'app.

L'aderenza sarà monitorata attraverso il sistema di registrazione interno dell'app, che traccia l'attività riportata dall'utente in tempo reale. Se un partecipante non soddisfa il requisito minimo giornaliero (una sessione al giorno, ciascuna consistente in un minuto di stimolazione per punto di agopressione), il sistema attiverà notifiche di promemoria aggiuntive. L'applicazione impiega anche un meccanismo di feedback motivazionale: i partecipanti con alta aderenza (≥80% delle sessioni prescritte) riceveranno messaggi di rinforzo positivo come "Ben fatto!" mentre quelli con aderenza inferiore (<80% o nessuna pratica entro 3 giorni consecutivi) riceveranno prompt motivazionali come "Ci sei quasi. Non arrenderti ora!" per promuovere il coinvolgimento continuo.

3.4.1.1 Selezione dei punti di agopressione L'agopressione autosomministrata include quattro punti di agopressione, ovvero Sanyinjiao (SP6), Yongquan (KI1), Zusanli (ST36) e Yin Tang (GV29), selezionati sulla base di precedenti revisioni sistematiche (Chang et al., 2024; Hsieh et al., 2023; Vagharseyyedin et al., 2019) e della base teorica della medicina tradizionale cinese (Zhang et al., 2014). La posizione di ciascun punto di agopressione è mostrata nella tabella seguente (Tabella 1) (Liang, 2016; WHO, 2008).

Tabella 1. Posizione dei punti di agopressione No Punti di agopressione Posizione

1. Sanyinjiao (SP6) (Tam Âm Giao) Sulla faccia tibiale della gamba, posteriormente al bordo mediale della tibia, 3 B-cun superiormente alla prominenza del malleolo mediale. Nota: 1 B-cun superiormente a KI8.

2. Yongquan (KI1) (Dũng Tuyền) Sulla pianta del piede, nella depressione più profonda della pianta quando le dita dei piedi sono flesse. Nota: Quando le dita dei piedi sono flesse, KI1 si trova approssimativamente nella depressione alla giunzione del terzo anteriore e dei due terzi posteriori della linea che collega il tallone con il margine della membrana tra le basi del secondo e terzo dito.

3. Zusanli (ST36) (Túc Tam Lý) Sulla faccia anteriore della gamba, sulla linea che collega ST35 con ST41, 3 B-cun inferiormente a ST35. Nota: ST36 si trova sul muscolo tibiale anteriore.

4. Yin Tang (GV29) (Ấn đường) Al centro della glabella, sulla linea mediana anteriore, tra le sopracciglia.

3.4.1.2 Operazione dell'agopressione Ai partecipanti sarà chiesto di interagire con l'app una volta al giorno in un momento conveniente per loro, preferibilmente prima di andare a letto. Durante ogni sessione, visualizzeranno l'app e seguiranno le istruzioni fornite dall'app per stimolare i punti di agopressione designati per una durata di un minuto per punto. Ogni punto di agopressione sarà stimolato bilateralmente, applicando 2 rotazioni al secondo con il dito o un attrezzo. Di conseguenza, ogni sessione coinvolgerà un totale di 7 punti di agopressione con 7 minuti di stimolazione. Il periodo totale dell'intervento durerà quattro settimane.

3.4.1.3 Sviluppo di un intervento di agopressione autoguidata basata su app (AcuCare) 3.4.1.3.1 Interfaccia dell'applicazione L'app è strutturata in due moduli principali: Introduzione e Pratica. La sezione Introduzione fornisce informazioni di base sull'agopressione, inclusa la sua definizione, i benefici per la salute e importanti considerazioni di sicurezza. Questo contenuto è fornito attraverso testo e video per supportare diverse preferenze di apprendimento.

La sezione Pratica si concentra sulla guida pratica, coprendo quattro punti di agopressione comunemente usati. Ogni punto è rappresentato come un elemento selezionabile, che porta a una vista dettagliata che include: (1) un'immagine che mostra l'esatta posizione del punto; (2) un video introduttivo di istruzione; e (3) una trascrizione scritta del contenuto del video per gli utenti che preferiscono leggere. Inoltre, un pulsante di azione prominente su questa schermata consente agli utenti di accedere a un secondo video più dettagliato. Questo secondo video è progettato per guidare l'utente attraverso la pratica passo dopo passo, in tempo reale, rendendo più facile seguire e applicare correttamente la tecnica.

Procedura di Istruzione per l'Autoagopressione

1. Preparazione:

   • Stanza confortevole, un letto/sedia
   • Accorciare le unghie delle dita
   • Strumenti per l'agopressione (se necessari)

2. Implementazione

   • Lavarsi le mani
   • Postura: posizione seduta su un letto/sedia.
   • Identificare la posizione del punto di agopressione
   • Premere e applicare 2 rotazioni al secondo con il dito o un attrezzo fino a sentire "de qi". Applicare per 1 minuto su ogni punto di agopressione.

3. Monitoraggio e gestione delle complicazioni Massaggiare delicatamente l'area dolorante, riducendo l'impatto sull'area di trattamento. La procedura può essere interrotta se il corpo è troppo sensibile agli effetti.

   3.4.1.3.2 Fedeltà della formazione all'agopressione autoguidata tramite app Tutto il contenuto del programma sarà rivisto e approvato da 2 esperti che sono medici di medicina cinese registrati e 3 nefrologi con almeno 5 anni di esperienza clinica e almeno un Master.

   3.4.2 Gruppo di controllo I partecipanti assegnati al gruppo di cure abituali riceveranno le cure standard fornite di routine per la loro condizione. Non interagiranno con l'applicazione mobile specifica dello studio o con procedure sperimentali. Tuttavia, dopo aver completato lo studio di 12 settimane, avranno accesso gratuito all'applicazione.

4. Raccolta dei dati 4.1 Procedura di raccolta dei dati I partecipanti saranno assegnati casualmente ai gruppi di studio utilizzando la randomizzazione a blocchi per garantire un'allocazione bilanciata tra i gruppi. Un assistente di ricerca, che non è coinvolto nel reclutamento dei partecipanti, nella raccolta dei dati o nell'analisi, genererà la sequenza di allocazione casuale utilizzando uno strumento di randomizzazione basato su computer. Per mantenere la segretezza dell'allocazione, le assegnazioni saranno inserite in buste sigillate, opache e numerate consecutivamente. Il ricercatore principale (PI), i pazienti e tutto il personale dello studio rimarranno all'oscuro delle assegnazioni di gruppo fino all'apertura delle buste.

   A causa della natura dell'intervento, l'oscurarsi dei partecipanti e dei fornitori dell'intervento non è fattibile. Tuttavia, due valutatori dei risultati rimarranno in cieco rispetto all'allocazione del gruppo per tutto lo studio per minimizzare il bias di rilevamento.

   Le misure di esito saranno valutate negli stessi momenti per entrambi i gruppi (baseline (T1), 2 settimane durante l'intervento (T2), immediatamente dopo l'intervento (T3), follow-up a 4 settimane dopo l'intervento (T4) e follow-up a 8 settimane dopo l'intervento (T5)), garantendo coerenza nella raccolta dei dati tra i gruppi. Tutte le valutazioni degli esiti saranno eseguite da due valutatori che sono in cieco rispetto all'allocazione del gruppo per minimizzare il bias di rilevamento.

   Dopo l'approvazione da parte dell'Institutional Review Board della Hanoi University of Public Health, il ricercatore chiederà il permesso all'ospedale per raccogliere i dati. La raccolta dei dati avverrà in cinque momenti temporali, ciascuno allineato con una fase specifica del processo di studio. Durante la visita iniziale, i potenziali partecipanti saranno sottoposti a screening per determinare l'idoneità in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Prima della partecipazione, tutti gli individui idonei saranno pienamente informati sulle procedure dello studio, sui potenziali rischi e benefici, sulle misure di riservatezza e sul loro diritto di ritirarsi in qualsiasi momento senza conseguenze. Solo coloro che acconsentono volontariamente a partecipare e firmano il modulo di consenso informato saranno arruolati nello studio. Le misure di esito al basale saranno quindi raccolte utilizzando strumenti standardizzati. Nella seconda visita, i partecipanti saranno randomizzati in 2 gruppi aprendo la busta nell'ordine in cui sono arruolati nello studio. I partecipanti del gruppo di intervento riceveranno una formazione su come scaricare, installare e utilizzare l'applicazione mobile. Alla fine del periodo di intervento di 2 settimane, i partecipanti completeranno lo stesso set di questionari cartacei per valutare gli effetti a breve termine dell'intervento. Nella quarta visita, i partecipanti completeranno valutazioni degli esiti cartacee per esaminare gli effetti immediatamente dopo l'intervento. Gli esiti saranno seguiti a 4 e 8 settimane dopo l'intervento.

   I pazienti completeranno i questionari da soli o con l'assistenza di due valutatori degli esiti che saranno in cieco rispetto all'allocazione del gruppo. Entrambi i valutatori degli esiti riceveranno un programma di formazione strutturato prima di iniziare la raccolta dei dati per garantire una valutazione standardizzata e imparziale tra i gruppi di studio. Ogni questionario sarà somministrato in un'area tranquilla e privata all'interno dell'unità di dialisi per garantire comfort e riservatezza. Tutti i moduli cartacei completati saranno rivisti sul posto per completezza prima di essere conservati in modo sicuro in armadi chiusi a chiave accessibili solo al personale autorizzato dello studio. I dati dai moduli cartacei saranno successivamente inseriti in un file Excel da personale addestrato all'inserimento dati.

   Per promuovere la ritenzione dei partecipanti e incoraggiare la piena partecipazione allo studio, gli individui riceveranno un incentivo totale di 300.000 dong (VND) (~12 USD) al completamento di tutte e cinque le sessioni di raccolta dati. L'incentivo sarà fornito in contanti dopo la valutazione di follow-up finale. Lo studio sarà condotto da ottobre 2025 a maggio 2026.

5. Analisi statistica I dati raccolti saranno analizzati utilizzando SPSS versione 22.0 per Windows (IBM, Armonk, NY, USA). Le caratteristiche generali di ciascun partecipante saranno presentate come frequenza, percentuale e media ± deviazione standard (SD). Le differenze tra il gruppo di intervento e di controllo al basale saranno analizzate utilizzando il test χ2, il test esatto di Fisher e test parametrici (test t indipendente e ANOVA a una via) se le variabili dipendenti soddisfano le assunzioni di normalità. Se la normalità non è soddisfatta, saranno applicati test non parametrici (test di rango di Mann-Whitney, test di Kruskal-Wallis). La normalità sarà confermata utilizzando i valori di skewness e kurtosis, con intervalli accettabili definiti come skewness entro ± 2 e kurtosis entro ± 7, indicando una distribuzione normale (Byrne, 2010). Se si trovano differenze significative tra i gruppi al basale, quelle variabili saranno considerate come covariate nelle analisi successive. Saranno eseguite sia analisi per intenzione di trattamento che per protocollo. L'analisi Generalized Estimating Equations (GEE) sarà utilizzata per valutare le differenze nel tempo tra i gruppi e per aggiustare per potenziali covariate quando necessario. Inoltre, sarà condotta un'analisi di sensibilità per valutare l'impatto dei dati mancanti, utilizzando l'imputazione multipla con 10 set di imputazioni.
6. Approvazione etica Il protocollo dello studio sarà sottoposto all'Institutional Review Board della Hanoi University of Public Health, Hanoi, Vietnam per l'approvazione. Lo studio sarà condotto in conformità con la "Dichiarazione di Helsinki". La partecipazione allo studio è interamente volontaria. Viene fornito un foglio informativo che delinea lo scopo, le procedure, i potenziali rischi e i benefici dello studio. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti. I partecipanti saranno liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza conseguenze.