再発膠芽腫患者の治療のためのアベルマブとアキシチニブの併用に関する臨床試験 (GliAvAx)

包含基準:

1. 診断：

   • -世界保健機関グレードIVの悪性神経膠腫（神経膠芽腫または神経膠肉腫）の組織学的に確認された診断;
   • -手術（切除または生検）、放射線療法およびテモゾロミド化学療法による以前の治療後の再発性（またはRNAO基準によると進行性）神経膠芽腫の記録;
   • ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織ブロック、またはアーカイブ FFPE 腫瘍組織ブロックから得られた 15 枚の未染色スライド (最低 10 枚) が必要になります。
   • -脳のT1-MRIでのガドリニウム増強（最短直径が5 mmを超える）を特徴とする測定可能な腫瘍病変の存在、および脳のFET-PETイメージングでの正常な脳への取り込みの増強された病変;
   • GBM の最初の再発が MRI によって記録されている場合、次のいずれかがない限り、以前の放射線療法の終了後少なくとも 12 週間の間隔が必要です: i) 再発腫瘍の組織病理学的確認、または ii) 放射線療法以外の MRI での新たな増強治療分野。
   • 外科的切除から28日を超えて完全に回復し（すなわち、進行中の安全性の問題がない）、神経膠芽腫に対する他の治療の最後の投与から4週間を超える間隔。
2. 患者（または地域のガイダンス/慣行によって許可されている場合、法的に認められた代理人）が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
3. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を喜んで順守できる患者。
4. 年齢は18歳以上。
5. 推定余命は少なくとも 3 か月。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0 または 1。
7. 少なくとも 1 時間間隔で取得した 2 つのベースライン血圧 (BP) 測定値によって文書化されているように、既存の制御されていない高血圧の証拠はありません。 ベースラインの収縮期血圧測定値は ≤ 140 mm Hg でなければならず、ベースラインの拡張期血圧測定値は ≤ 90 mm Hg でなければなりません。 血圧をコントロールするための降圧薬の使用は許可されています。

8. 以下を含む適切な骨髄機能：

   1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/mm3 または ≥ 1.5 x 109/L;
   2. 血小板 ≥ 100,000/mm3 または ≥ 100 x 109/L;
   3. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (輸血された可能性があります)。

9. 以下を含む適切な腎機能：

   1. -Cockcroft-Gault（CG）式を使用して計算された推定クレアチニンクリアランス≥30 mL / min;
   2. 尿ディップスティックによる尿タンパク <2+。 ディップスティックが 2+ 以上の場合、24 時間尿タンパク < 2 g/24 時間。

10. 以下を含む適切な肝機能：

    1. -総血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）;
    2. -ASTおよびALT≤2.5 x ULN。
11. -血清妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）スクリーニングで陰性。
12. 子供を父親にすることができる男性患者と、出産の可能性があり妊娠のリスクがある女性患者は、研究全体を通して、割り当てられた治療の最後の投与後少なくとも90日間、2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

1. -以下の以前のがん治療のいずれか：

   • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブを含む）による以前の免疫療法、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物;
   • -アキシチニブによる以前の治療、および他のVEGF経路阻害剤（ベバシズマブを含む）による以前の治療。
2. -現在の研究への登録前4週間以内の他の治療研究への参加。
3. 以前の治療に関連する持続性毒性 NCI CTCAE v4.03 グレード > 1;ただし、グレード 2 以下の感覚神経障害は許容されます。
4. -登録前7日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし神経膠芽腫に関連する神経学的症状および鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例：関節内注射）を緩和するために必要なステロイド治療を除く。
5. -アキシチニブの投与中および投与の少なくとも14日前に酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）による治療を受けていない;
6. -モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応（グレード> 3）、アナフィラキシーの既往歴。
7. -薬物またはその製剤中の成分を研究するための既知の以前または疑われる過敏症。
8. -登録前5年以内の他の悪性腫瘍の診断、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、または乳房または子宮頸部の上皮内がん、または低悪性度を除く（グリーソン6以下）サーベイランス上の前立腺がん治療介入（手術、放射線、去勢など）の予定がない場合。
9. -免疫刺激剤を受けると悪化する可能性のある活動性の自己免疫疾患。 -I型糖尿病、白斑、乾癬、免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は適格です。

10. 以下を含む胃腸の異常：

    • 経口薬を服用できない;
    • 静脈栄養の必要性;
    • 胃全切除を含む、吸収に影響を与える以前の外科的処置;
    • -過去6か月間の活動性消化性潰瘍疾患の治療;
    • -過去3か月間の臨床的に重要な吐血、血便、または下血によって証明される、がんとは無関係の活動的な消化管出血 内視鏡検査または結腸鏡検査によって記録された解決の証拠がない;
    • 吸収不良症候群。
11. -全身療法を必要とする活動性感染症。
12. -免疫抑制療法を必要とする以前の免疫不全または臓器移植の診断、または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患。
13. -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の検査。
14. 不活化ワクチン（例えば、不活化インフルエンザワクチン）の投与を除いて、アベルマブの初回投与から4週間以内および治験中のワクチン接種は禁止されています。
15. 経口ビタミン K 拮抗薬による抗凝固療法の必要性。 中心静脈アクセスデバイスの開存性を維持するため、または深部静脈血栓症を予防するための低用量の抗凝固薬は許可されています。 低分子量ヘパリンの治療的使用は許可されています。
16. 不十分な創傷治癒の証拠 (開頭術の瘢痕の裂開を含む)。
17. -患者登録から4週間以内のグレード3以上の出血。
18. -過去12か月の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠状動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、LLN未満のLVEF、臨床的に重要な心嚢液貯留、脳血管障害、一過性虚血発作。
19. -過去6か月間の次のいずれか：深部静脈血栓症または症候性肺塞栓症。
20. -心筋または心膜の腫瘍関与の証拠、または心臓にまで及ぶ腫瘍血栓。
21. -強力なCYP3A4 / 5阻害剤であることが知られている薬物または食品による治療の現在の使用または予想される必要性。これには、患者登録前の10日以内の投与が含まれます（例：グレープフルーツジュースまたはグレープフルーツ/グレープフルーツ関連の柑橘類[例：セビリアオレンジ、ザボン） ]、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル ネファゾドン、ロピナビル、トロレアンドマイシン、ミベフラジル、およびコニバプタン)。 2% ケトコナゾール クリームなどのこれらの薬剤 (該当する場合) の局所使用は許可されています。
22. -既知の強力なCYP3A4 / 5誘導剤である薬物の現在の使用または予想される必要性。これには、患者登録の10日前の投与が含まれます（例、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）。
23. 妊娠中の女性患者、授乳中の女性患者。
24. -大腸炎、炎症性腸疾患、制御されていない喘息、および最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む肺炎または精神医学的状態を含むその他の重度の急性または慢性の病状、または研究への参加に関連するリスクを高める可能性のある実験室の異常または治験薬の投与、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする可能性があります。