Klinisch onderzoek naar de combinatie van Avelumab en Axitinib voor de behandeling van patiënten met recidiverend glioblastoom (GliAvAx)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose:

   • Histologisch bevestigde diagnose van maligne glioom van de Wereldgezondheidsorganisatie Graad IV (glioblastoom of gliosarcoom);
   • Documentatie van recidiverend (of progressief volgens RNAO-criteria) glioblastoom na eerdere behandeling met chirurgie (resectie of biopsie), bestralingstherapie en temozolomide-chemotherapie;
   • Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of 15 ongekleurde objectglaasjes (minimaal 10) verkregen uit een gearchiveerd FFPE-tumorweefselblok is vereist.
   • Aanwezigheid van een meetbare tumorlaesie die wordt gekenmerkt door gadoliniumversterking op T1-MRI van de hersenen (met een kortste diameter van >5 mm) en verbeterde laesie tot normale hersenopname op FET-PET-beeldvorming van de hersenen;
   • Als een eerste recidief van GBM wordt gedocumenteerd door MRI, is een interval van ten minste 12 weken na het einde van eerdere bestralingstherapie vereist, tenzij er ofwel: i) histopathologische bevestiging is van terugkerende tumor, of ii) nieuwe versterking op MRI buiten de radiotherapie om. behandelveld.
   • Een interval van >28 dagen en volledig herstel (dwz geen aanhoudende veiligheidsproblemen) na chirurgische resectie en een interval van >4 weken na de laatste toediening van een andere behandeling voor glioblastoom.
2. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument dat aangeeft dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, zoals toegestaan ​​door lokale richtlijnen/praktijken) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
3. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar.
5. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1.
7. Geen bewijs van reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen (BP) die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn uitgevoerd. De baseline systolische bloeddrukwaarden moeten ≤ 140 mm Hg zijn en de baseline diastolische bloeddrukwaarden moeten ≤ 90 mm Hg zijn. Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.

8. Adequate beenmergfunctie, waaronder:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 of ≥ 1,5 x 109/l;
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 of ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd).

9. Adequate nierfunctie, waaronder:

   1. Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault (CG)-vergelijking;
   2. Urine-eiwit <2+ door urinepeilstok. Als de peilstok ≥ 2+ is, dan is 24-uurs urine-eiwit <2 g per 24 uur.

10. Adequate leverfunctie, waaronder:

    1. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);
    2. ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN.
11. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening.
12. Mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap, moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Een van de volgende eerdere kankertherapieën:

   • Voorafgaande immunotherapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab), of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten;
   • Eerdere therapie met axitinib en eventuele eerdere therapieën met andere VEGF-pathway-remmers (waaronder bevacizumab).
2. Deelname aan andere therapeutische studies binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving in de huidige studie.
3. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie NCI CTCAE v4.03 Graad > 1; sensorische neuropathie Graad ≤ 2 is echter acceptabel.
4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, behalve voor behandeling met steroïden die nodig is om glioblastoom-geassocieerde neurologische symptomen te verlichten en intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
5. Geen behandeling met enzyminducerende anti-epileptica (EIAED) tijdens en minimaal 14 dagen voor de toediening van axitinib;
6. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad > 3), een voorgeschiedenis van anafylaxie.
7. Bekende eerdere of vermoedelijke overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een bestanddeel in hun formuleringen.
8. Diagnose van elke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of de baarmoederhals, of laaggradige (Gleason 6 of lager) prostaatkanker bij surveillance zonder plannen voor behandeling (bijv. operatie, bestraling of castratie).
9. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van immunostimulerende middelen. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

10. Gastro-intestinale afwijkingen waaronder:

    • Onvermogen om orale medicatie in te nemen;
    • Vereiste voor intraveneuze voeding;
    • Eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie;
    • Behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden;
    • Actieve gastro-intestinale bloeding, niet gerelateerd aan kanker, zoals blijkt uit klinisch significante hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van resolutie gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie;
    • Malabsorptiesyndromen.
11. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Diagnose van eerdere immunodeficiëntie of orgaantransplantatie die immunosuppressieve therapie vereist, of bekende ziekte gerelateerd aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
13. Elke test voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die op een acute of chronische infectie wijst.
14. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins).
15. Vereiste van antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten. Laaggedoseerde anticoagulantia voor het behoud van de doorgankelijkheid van het centraal veneuze toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan.
16. Bewijs van onvoldoende wondgenezing (inclusief dehiscentie van het craniotomielitteken).
17. Graad ≥ 3 bloeding binnen 4 weken na inschrijving van de patiënt.
18. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 12 maanden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, LVEF lager dan LLN, klinisch significante pericardiale effusie, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval.
19. Een van de volgende verschijnselen in de afgelopen 6 maanden: diepe veneuze trombose of symptomatische longembolie.
20. Bewijs van tumorbetrokkenheid van het myocardium of pericardium of tumortrombus die zich uitstrekt tot aan het hart.
21. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt (bijv. grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycine, mibefradil en conivaptan). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
22. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, inclusief hun toediening 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt (bijv. fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, clevidipine, sint-janskruid).
23. Zwangere vrouwelijke patiënten, vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven.
24. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma en longontsteking of psychiatrische aandoening, inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico in verband met deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of toediening van onderzoeksproducten of kan de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.