Ensayo clínico sobre la combinación de avelumab y axitinib para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recidivante (GliAvAx)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico:

   • Diagnóstico histológicamente confirmado de glioma maligno de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (glioblastoma o gliosarcoma);
   • Documentación de glioblastoma recurrente (o progresivo según los criterios de la RNAO) tras un tratamiento previo con cirugía (resección o biopsia), radioterapia y quimioterapia con temozolomida;
   • Se necesitará un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo) obtenidos de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo.
   • Presencia de una lesión tumoral medible que se caracteriza por realce de gadolinio en T1-MRI del cerebro (con un diámetro más corto de >5 mm) y realce de la lesión a la captación normal del cerebro en imágenes FET-PET del cerebro;
   • Si se documenta la primera recurrencia de GBM mediante MRI, se requiere un intervalo de al menos 12 semanas después del final de la radioterapia previa a menos que haya: i) confirmación histopatológica de tumor recurrente, o ii) nuevo realce en MRI fuera de la radioterapia campo de tratamiento.
   • Un intervalo de >28 días y recuperación completa (es decir, sin problemas de seguridad continuos) de la resección quirúrgica y un intervalo de >4 semanas después de la última administración de cualquier otro tratamiento para el glioblastoma.
2. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente (o un representante legalmente aceptable, según lo permitido por la orientación/práctica local) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
3. Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
6. Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
7. No hay evidencia de hipertensión no controlada preexistente según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial (PA) de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas de PA sistólica de referencia deben ser ≤ 140 mm Hg y las lecturas de PA diastólica de referencia deben ser ≤ 90 mm Hg. Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la PA.

8. Función adecuada de la médula ósea, que incluye:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 o ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 o ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundida).

9. Función renal adecuada, que incluye:

   1. Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG);
   2. Proteína urinaria <2+ por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es ≥ 2+, entonces proteína urinaria de 24 horas <2 g por 24 horas.

10. Función hepática adecuada, que incluye:

    1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN);
    2. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN.
11. Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
12. Los pacientes masculinos en edad fértil y las pacientes femeninas en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento asignado.

Criterio de exclusión:

1. Cualquiera de las siguientes terapias previas contra el cáncer:

   • Inmunoterapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios;
   • Terapia previa con axitinib, así como cualquier terapia previa con otros inhibidores de la vía VEGF (incluido bevacizumab).
2. Participación en otros estudios terapéuticos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio actual.
3. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa NCI CTCAE v4.03 Grado > 1; sin embargo, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 es aceptable.
4. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, excepto el tratamiento con esteroides necesario para paliar los síntomas neurológicos asociados con el glioblastoma y los esteroides intranasales, inhalados, tópicos o las inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular);
5. Ningún tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) durante y al menos 14 días antes de la administración de axitinib;
6. Reacciones graves conocidas de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales (Grado > 3), cualquier antecedente de anafilaxia.
7. Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.
8. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o de cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración).
9. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.

10. Anomalías gastrointestinales que incluyen:

    • Incapacidad para tomar medicamentos orales;
    • Requerimiento de alimentación intravenosa;
    • Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluida la resección gástrica total;
    • Tratamiento para enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
    • Sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena clínicamente significativas en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
    • Síndromes de malabsorción.
11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. Diagnóstico de inmunodeficiencia previa o trasplante de órganos que requiera terapia inmunosupresora, o enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
13. Cualquier prueba para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique una infección aguda o crónica.
14. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la influenza).
15. Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad del dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
16. Evidencia de cicatrización inadecuada de la herida (incluida la dehiscencia de la cicatriz de la craneotomía).
17. Hemorragia de grado ≥ 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción del paciente.
18. Cualquiera de los siguientes en los 12 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, FEVI inferior al LIN, derrame pericárdico clínicamente significativo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio.
19. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar sintomática.
20. Evidencia de compromiso tumoral del miocardio o pericardio o trombo tumoral que se extiende al corazón.
21. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la inscripción del paciente (p. ej., jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja [p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
22. Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración 10 días antes de la inscripción del paciente (p. ej., fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan).
23. Pacientes mujeres embarazadas, pacientes mujeres lactantes.
24. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada y neumonitis o afección psiquiátrica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.