Badanie kliniczne dotyczące połączenia awelumabu i aksytynibu w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem (GliAvAx)

Kryteria przyjęcia:

1. Diagnoza:

   • Potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka złośliwego stopnia IV Światowej Organizacji Zdrowia (glejaka wielopostaciowego lub glejaka);
   • Dokumentacja nawracającego (lub postępującego zgodnie z kryteriami RNAO) glejaka wielopostaciowego po uprzednim leczeniu chirurgicznym (resekcja lub biopsja), radioterapii i chemioterapii temozolomidem;
   • Wymagany będzie utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie bloczek tkanki guza (FFPE) lub 15 niebarwionych szkiełek (minimum 10) uzyskanych z archiwalnego bloczka tkanki guza FFPE.
   • Obecność mierzalnej zmiany nowotworowej, która charakteryzuje się wzmocnieniem po podaniu gadolinu w T1-MRI mózgu (o najkrótszej średnicy >5 mm) i zwiększoną zmianą w prawidłowym wychwycie mózgowym w obrazowaniu mózgu metodą FET-PET;
   • Jeśli pierwszy nawrót GBM zostanie udokumentowany za pomocą MRI, wymagana jest przerwa co najmniej 12 tygodni po zakończeniu wcześniejszej radioterapii, chyba że: i) histopatologiczne potwierdzenie nawrotu guza lub ii) nowe wzmocnienie w MRI poza radioterapią pole zabiegowe.
   • Odstęp >28 dni i całkowity powrót do zdrowia (tj. brak ciągłych problemów związanych z bezpieczeństwem) od resekcji chirurgicznej oraz odstęp >4 tygodni po ostatnim podaniu jakiegokolwiek innego leczenia glejaka wielopostaciowego.
2. Dokument potwierdzający własnoręcznie podpisany i datowany dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, zgodnie z lokalnymi wytycznymi/praktyką) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
3. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Brak dowodów na istnienie wcześniej niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, co zostało udokumentowane przez 2 podstawowe odczyty ciśnienia krwi (BP) wykonane w odstępie co najmniej 1 godziny. Wyjściowe odczyty ciśnienia skurczowego muszą wynosić ≤ 140 mm Hg, a wyjściowe odczyty ciśnienia rozkurczowego muszą wynosić ≤ 90 mm Hg. Dozwolone jest stosowanie leków hipotensyjnych w celu kontroli BP.

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 lub ≥ 1,5 x 109/l;
   2. płytki krwi ≥ 100 000/mm3 lub ≥ 100 x 109/l;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona).

9. Odpowiednia czynność nerek, w tym:

   1. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (CG);
   2. Białko w moczu <2+ na podstawie testu paskowego moczu. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥ 2+, oznacza to, że białko w moczu w ciągu 24 godzin wynosi <2 g na dobę.

10. Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

    1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN);
    2. AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN.
11. Test ciążowy z surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny podczas badania przesiewowego.
12. Pacjenci płci męskiej zdolni do spłodzenia dzieci oraz pacjentki zdolne do zajścia w ciążę i zagrożone ciążą muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki przepisanego leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowolna z następujących wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych:

   • wcześniejsza immunoterapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałami przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab) lub dowolne inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego;
   • Wcześniejsza terapia aksytynibem, jak również wszelkie wcześniejsze terapie innymi inhibitorami szlaku VEGF (w tym bewacyzumabem).
2. Udział w innych badaniach terapeutycznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do obecnego badania.
3. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią NCI CTCAE v4.03 Stopień > 1; jednakże neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 jest dopuszczalna.
4. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem leczenia sterydami koniecznego do łagodzenia objawów neurologicznych związanych z glejakiem oraz sterydów donosowych, wziewnych, miejscowych lub miejscowych wstrzyknięć sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
5. Brak leczenia lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy (EIAED) w trakcie i co najmniej 14 dni przed podaniem aksytynibu;
6. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień > 3), jakiekolwiek reakcje anafilaktyczne w wywiadzie.
7. Znana wcześniejsza lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub jakikolwiek składnik ich preparatów.
8. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ piersi lub szyjki macicy lub raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) pod obserwacją bez planów interwencji leczniczej (np. operacji, radioterapii lub kastracji).
9. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środków immunostymulujących. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.

10. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

    • Niemożność przyjmowania leków doustnych;
    • Konieczność żywienia dożylnego;
    • wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym całkowita resekcja żołądka;
    • Leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
    • Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niezwiązane z rakiem, potwierdzone klinicznie istotnymi krwawymi wymiotami, krwistymi stolami lub smolymi stołami w ciągu ostatnich 3 miesięcy bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią;
    • Zespoły złego wchłaniania.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
12. Rozpoznanie wcześniejszego niedoboru odporności lub przeszczepu narządu wymagającego leczenia immunosupresyjnego lub znanej choroby związanej z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
13. Każdy test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
14. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (np. inaktywowanych szczepionek przeciw grypie).
15. Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego doustnymi antagonistami witaminy K. Dozwolone jest stosowanie małych dawek leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania drożności wkłucia centralnego lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich. Dozwolone jest terapeutyczne zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.
16. Dowody niewystarczającego gojenia się rany (w tym rozejście się blizny po kraniotomii).
17. Krwotok stopnia ≥ 3. w ciągu 4 tygodni od włączenia pacjenta.
18. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 12 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, LVEF poniżej dolnej granicy normy, klinicznie istotny wysięk osierdziowy, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny.
19. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zakrzepica żył głębokich lub objawowa zatorowość płucna.
20. Dowody na zajęcie mięśnia sercowego lub osierdzia przez guza lub zakrzep guza rozciągający się do serca.
21. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami lub pokarmami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym ich podawanie w ciągu 10 dni przed włączeniem pacjenta (np. ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir, nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.
22. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym ich podanie 10 dni przed włączeniem pacjenta (np. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca).
23. Pacjentki w ciąży, pacjentki karmiące piersią.
24. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany chorobowe, w tym zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit, niekontrolowana astma i zapalenie płuc lub stan psychiczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawania produktu badanego lub może zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.