Kliininen tutkimus avelumabin ja aksitinibin yhdistelmästä toistuvaa glioblastoomaa sairastavien potilaiden hoitoon (GliAvAx)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Diagnoosi:

   • Histologisesti vahvistettu diagnoosi Maailman terveysjärjestön asteen IV pahanlaatuisesta glioomasta (glioblastooma tai gliosarkooma);
   • Toistuvan (tai RNAO-kriteerien mukaan etenevän) glioblastooman dokumentointi aiemman leikkauksen (resektio tai biopsia), sädehoidon ja temotsolomidikemoterapian jälkeen;
   • Tarvitaan formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudoslohko tai 15 värjäämätöntä objektilasia (vähintään 10), jotka on saatu arkistoidusta FFPE-kasvainkudoslohkosta.
   • Mitattavissa oleva kasvainleesio, jolle on tunnusomaista gadoliinin lisääntyminen aivojen T1-MRI:ssä (lyhyin halkaisija > 5 mm) ja parantunut leesio normaaliin aivoihin imeytymiseen aivojen FET-PET-kuvauksessa;
   • Jos ensimmäinen GBM:n uusiutuminen dokumentoidaan magneettikuvauksessa, edellytetään vähintään 12 viikon taukoa aikaisemman sädehoidon päättymisen jälkeen, ellei ole joko: i) histopatologista vahvistusta uusiutuvalle kasvaimelle tai ii) magneettikuvauksessa uutta parannusta sädehoidon ulkopuolella. hoitoala.
   • Yli 28 päivän tauko ja täydellinen toipuminen (eli ei jatkuvia turvallisuusongelmia) kirurgisesta resektiosta ja yli 4 viikon tauko minkä tahansa muun glioblastooman hoidon jälkeen.
2. Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että potilaalle (tai laillisesti hyväksyttävälle edustajalle paikallisten ohjeiden/käytännön sallimalla tavalla) on tiedotettu kaikista tutkimuksen oleellisista näkökohdista.
3. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
4. Ikä ≥ 18 vuotta.
5. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.
7. Ei todisteita olemassa olevasta hallitsemattomasta verenpaineesta, mikä on dokumentoitu kahdella lähtötason verenpainelukemalla (BP), jotka otettiin vähintään 1 tunnin välein. Systolisen verenpaineen peruslukemien on oltava ≤ 140 mm Hg ja diastolisen verenpaineen peruslukemien on oltava ≤ 90 mm Hg. Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallitsemiseksi on sallittua.

8. Riittävä luuytimen toiminta, mukaan lukien:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 tai ≥ 1,5 x 109/l;
   2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 tai ≥ 100 x 109/l;
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (on saattanut olla verensiirrossa).

9. Riittävä munuaisten toiminta, mukaan lukien:

   1. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault (CG) -yhtälön avulla laskettuna;
   2. Virtsan proteiini <2+ virtsan mittatikulla. Jos mittatikku on ≥ 2+, niin 24 tunnin virtsan proteiini <2 g 24 tunnin aikana.

10. Riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

    1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN);
    2. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille) negatiivinen seulonnassa.
12. Miespotilaiden, jotka voivat synnyttää lapsia, ja naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi ja joilla on riski tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen määrätyn hoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa seuraavista aiemmista syöpähoidoista:

   • Aiempi immunoterapia anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi) tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitteihin;
   • Aiempi hoito aksitinibillä sekä kaikki aikaisemmat hoidot muilla VEGF-reitin estäjillä (mukaan lukien bevasitsumabi).
2. Osallistuminen muihin terapeuttisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen nykyiseen tutkimukseen ilmoittautumista.
3. Aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus NCI CTCAE v4.03 Grade > 1; Sensorinen neuropatia aste ≤ 2 on kuitenkin hyväksyttävä.
4. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aiempi käyttö 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi steroidihoito, joka tarvitaan glioblastoomaan liittyvien neurologisten oireiden lievittämiseen ja nenänsisäisiä, inhaloitavia, paikallisia steroideja tai paikallisia steroidi-injektioita (esim.
5. Ei hoitoa entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä (EIAED) aksitinibin annon aikana ja vähintään 14 päivää ennen sitä;
6. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste > 3), mikä tahansa anafylaksia historiassa.
7. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai jollekin niiden formulaatioiden aineosalle.
8. Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai matala-asteinen (Gleason 6 tai alle) eturauhassyöpä seurannassa ilman suunnitelmia hoitotoimenpiteisiin (esim. leikkaus, sädehoito tai kastraatio).
9. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimulatorisia aineita. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

10. Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, mukaan lukien:

    • Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä;
    • Suonensisäisen ravinnon vaatimus;
    • Aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen, mukaan lukien mahalaukun täydellinen resektio;
    • Aktiivisen peptisen haavataudin hoito viimeisen 6 kuukauden aikana;
    • Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto, joka ei liity syöpään, josta on osoituksena kliinisesti merkittävä hematemesis, hematochesia tai melena viimeisten 3 kuukauden aikana ilman endoskopialla tai kolonoskopialla dokumentoituja todisteita paranemisesta;
    • Imeytymishäiriöt.
11. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
12. Aiempi immuunikato- tai elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa, tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus.
13. Mikä tahansa testi hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) varalta, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
14. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta ja tutkimuksen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden (esimerkiksi inaktivoitujen influenssarokotteiden) antamista.
15. Antikoagulanttihoidon tarve suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien kanssa. Pieniannoksiset antikoagulantit keskuslaskimolaitteen avoimuuden ylläpitämiseksi tai syvän laskimotromboosin ehkäisemiseksi ovat sallittuja. Pienen molekyylipainon hepariinin terapeuttinen käyttö on sallittua.
16. Todisteet haavan riittämättömästä paranemisesta (mukaan lukien kraniotomiaarven irtoaminen).
17. Asteen ≥ 3 verenvuoto 4 viikon sisällä potilaan rekisteröinnistä.
18. Mikä tahansa seuraavista edellisten 12 kuukauden aikana: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimo-/äärivaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, LVEF alle LLN, kliinisesti merkittävä sydänpussieffuusio, aivoverisuonihäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus.
19. Mikä tahansa seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: syvä laskimotukos tai oireinen keuhkoembolia.
20. Todisteet sydänlihaksen tai sydänpussin kasvaimesta tai sydämeen ulottuvasta kasvaintukosta.
21. Nykyinen käyttö tai odotettu hoidon tarve lääkkeillä tai elintarvikkeilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-estäjiä, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen potilaan rekisteröintiä (esim. greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevillan appelsiinit, pomelot ], ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, troleandomysiini, mibeafratsoli ja mibeafratsoli). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.
22. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5:n indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivää ennen potilaan ottamista (esim. fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma).
23. Raskaana olevat naispotilaat, imettävät naispotilaat.
24. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, hallitsematon astma ja keuhkotulehdus tai psyykkinen tila, mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen, tai laboratoriopoikkeavuus, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai tutkimustuotteen antaminen tai se voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.