Klinická studie o kombinaci avelumabu a axitinibu pro léčbu pacientů s recidivujícím glioblastomem (GliAvAx)

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza:

   • Histologicky potvrzená diagnóza maligního gliomu IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom);
   • Dokumentace recidivujícího (nebo progresivního podle kritérií RNAO) glioblastomu po předchozí léčbě chirurgickou (resekcí nebo biopsií), radiační terapií a chemoterapií temozolomidem;
   • Bude vyžadován blok nádorové tkáně fixovaný v parafínu (FFPE) nebo 15 nebarvených sklíček (minimálně 10) získaných z archivního bloku nádorové tkáně FFPE.
   • Přítomnost měřitelné nádorové léze, která je charakterizována zesílením gadolinia na T1-MRI mozku (s nejkratším průměrem >5 mm) a zesílenou lézí k normálnímu vychytávání mozku na FET-PET zobrazení mozku;
   • Je-li první recidiva GBM dokumentována pomocí MRI, je nutný interval alespoň 12 týdnů po ukončení předchozí radioterapie, pokud nedojde k: i) histopatologickému potvrzení recidivujícího nádoru, nebo ii) novému vylepšení MRI mimo radioterapii léčebné pole.
   • Interval > 28 dní a úplné zotavení (tj. žádné pokračující bezpečnostní problémy) po chirurgické resekci a interval > 4 týdny po posledním podání jakékoli jiné léčby glioblastomu.
2. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce, jak to umožňují místní pokyny/praxe) byl informován o všech souvisejících aspektech studie.
3. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Žádný důkaz preexistující nekontrolované hypertenze, jak je dokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku (BP) provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny. Základní hodnoty systolického TK musí být ≤ 140 mm Hg a základní hodnoty diastolického TK musí být ≤ 90 mm Hg. Použití antihypertenzních léků ke kontrole TK je povoleno.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, včetně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 nebo ≥ 1,5 x 109/l;
   2. krevní destičky ≥ 100 000/mm3 nebo ≥ 100 x 109/l;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná transfuze).

9. Přiměřená funkce ledvin, včetně:

   1. Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy (CG) rovnice;
   2. Protein v moči <2+ pomocí měrky na moč. Pokud je měrka ≥ 2+, pak protein v moči za 24 hodin <2 g za 24 hodin.

10. Přiměřená funkce jater, včetně:

    1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN);
    2. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Sérový těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu.
12. Pacienti mužského pohlaví, kteří jsou schopni zplodit děti, a pacientky ve fertilním věku s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce přidělené léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli z následujících předchozích terapií rakoviny:

   • Předchozí imunoterapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu), popř. jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body;
   • Předchozí léčba axitinibem, stejně jako jakákoli předchozí léčba jinými inhibitory dráhy VEGF (včetně bevacizumabu).
2. Účast v jiných terapeutických studiích během 4 týdnů před zařazením do aktuální studie.
3. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou NCI CTCAE v4.03 stupeň > 1; je však přijatelná senzorická neuropatie stupně ≤ 2.
4. Současné nebo předchozí použití imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením, s výjimkou léčby steroidy potřebné ke zmírnění neurologických symptomů spojených s glioblastomem a intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních steroidních injekcí (např. intraartikulární injekce);
5. Žádná léčba antiepileptiky indukujícími enzymy (EIAED) během a alespoň 14 dní před podáním axitinibu;
6. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň > 3), jakákoliv anamnéza anafylaxe.
7. Známá předchozí nebo suspektní přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích.
8. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku nebo rakoviny prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) při sledování bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgický zákrok, ozařování nebo kastrace).
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulačních látek. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.

10. Gastrointestinální abnormality včetně:

    • Neschopnost užívat perorální léky;
    • Požadavek na nitrožilní výživu;
    • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku;
    • Léčba aktivní peptické vředové choroby v posledních 6 měsících;
    • Aktivní gastrointestinální krvácení, nesouvisející s rakovinou, o čemž svědčí klinicky významná hemateméza, hematochezie nebo meléna v posledních 3 měsících bez průkazu ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií;
    • Malabsorpční syndromy.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Diagnóza předchozí imunodeficience nebo transplantace orgánu vyžadující imunosupresivní léčbu nebo onemocnění související se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem získané imunodeficience (AIDS).
13. Jakýkoli test na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
14. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (například inaktivovaných vakcín proti chřipce).
15. Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K. Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti centrálního žilního vstupu nebo prevenci hluboké žilní trombózy. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
16. Důkaz o nedostatečném hojení ran (včetně dehiscence jizvy po kraniotomii).
17. Krvácení stupně ≥ 3 do 4 týdnů od zařazení pacienta.
18. Jakékoli z následujících v předchozích 12 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, LVEF nižší než LLN, klinicky významný perikardiální výpotek, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka.
19. Cokoli z následujícího v předchozích 6 měsících: hluboká žilní trombóza nebo symptomatická plicní embolie.
20. Důkaz nádorového postižení myokardu nebo perikardu nebo nádorového trombu zasahujícího do srdce.
21. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby léky nebo potravinami, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů před zařazením pacienta (např. grapefruitový džus nebo grapefruit/grapefruity příbuzné citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin a conivapradil). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
22. Současné použití nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známy jako silné induktory CYP3A4/5, včetně jejich podávání 10 dnů před zařazením pacienta do studie (např. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, třezalka tečkovaná).
23. Těhotné pacientky, kojící pacientky.
24. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, nekontrolovaného astmatu a pneumonitidy nebo psychiatrického stavu, včetně nedávné (během posledního roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podávání hodnoceného produktu nebo může narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.