Klinisk prövning av kombinationen av Avelumab och Axitinib för behandling av patienter med återkommande glioblastom (GliAvAx)

Inklusionskriterier:

1. Diagnos:

   • Histologiskt bekräftad diagnos av Världshälsoorganisationens grad IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarkom);
   • Dokumentation av återkommande (eller progressivt enligt RNAO-kriterier) glioblastom efter tidigare behandling med kirurgi (resektion eller biopsi), strålbehandling och temozolomidkemoterapi;
   • Ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock eller 15 ofärgade objektglas (minst 10) erhållna från ett arkiverat FFPE-tumörvävnadsblock kommer att krävas.
   • Närvaro av en mätbar tumörskada som kännetecknas av gadoliniumförstärkning på T1-MRI av hjärnan (med en kortaste diameter på >5 mm) och förbättrad lesion till normalt hjärnupptag på FET-PET-avbildning av hjärnan;
   • Om första recidiv av GBM dokumenteras med MRT, krävs ett intervall på minst 12 veckor efter avslutad tidigare strålbehandling om det inte finns antingen: i) histopatologisk bekräftelse av återkommande tumör eller ii) ny förstärkning av MRT utanför strålbehandlingen behandlingsområde.
   • Ett intervall på >28 dagar och fullständig återhämtning (dvs. inga pågående säkerhetsproblem) från kirurgisk resektion och ett intervall på >4 veckor efter den sista administreringen av någon annan behandling för glioblastom.
2. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att patienten (eller en juridiskt godtagbar representant, som tillåts av lokal vägledning/praxis) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
3. Patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.
4. Ålder ≥ 18 år.
5. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1.
7. Inga tecken på redan existerande okontrollerad hypertoni som dokumenterats med 2 baslinjevärden av blodtrycket (BP) tagna med minst 1 timmes mellanrum. Baslinjevärdena för systoliskt blodtryck måste vara ≤ 140 mm Hg, och baslinjevärdena för diastoliskt blodtryck måste vara ≤ 90 mm Hg. Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera blodtrycket är tillåtet.

8. Tillräcklig benmärgsfunktion, inklusive:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 eller ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Trombocyter ≥ 100 000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats).

9. Tillräcklig njurfunktion, inklusive:

   1. Uppskattad kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults (CG) ekvation;
   2. Urinprotein <2+ av urinsticka. Om oljestickan är ≥ 2+, då 24-timmars urinprotein <2 g per 24 timmar.

10. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

    1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN);
    2. AST och ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening.
12. Manliga patienter som kan skaffa barn och kvinnliga patienter i fertil ålder och som riskerar att bli gravida måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av tilldelad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Någon av följande tidigare cancerterapier:

   • Tidigare immunterapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab), eller alla andra antikroppar eller läkemedel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter;
   • Tidigare terapi med axitinib såväl som eventuella tidigare terapier med andra VEGF-hämmare (inklusive bevacizumab).
2. Deltagande i andra terapeutiska studier inom 4 veckor före inskrivning i den aktuella studien.
3. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling NCI CTCAE v4.03 Grad > 1; dock är sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptabel.
4. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före inskrivningen, förutom steroidbehandling som behövs för att lindra glioblastomassocierade neurologiska symtom och intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion);
5. Ingen behandling med enzyminducerande antiepileptika (EIAED) under och minst 14 dagar före administrering av axitinib;
6. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (grad > 3), eventuell anafylaxi i anamnesen.
7. Känd tidigare eller misstänkt överkänslighet mot studier av läkemedel eller någon komponent i deras formuleringar.
8. Diagnos av någon annan malignitet inom 5 år före inskrivningen, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen, eller låggradig (Gleason 6 eller lägre) prostatacancer vid övervakning utan planer på behandlingsintervention (t.ex. operation, strålning eller kastrering).
9. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.

10. Gastrointestinala abnormiteter inklusive:

    • Oförmåga att ta oral medicin;
    • Krav på intravenös näring;
    • Tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive total gastrisk resektion;
    • Behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna;
    • Aktiv gastrointestinal blödning, som inte är relaterad till cancer, vilket framgår av kliniskt signifikant hematemes, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna utan bevis för upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi;
    • Malabsorptionssyndrom.
11. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
12. Diagnos av tidigare immunbrist eller organtransplantation som kräver immunsuppressiv terapi, eller känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
13. Alla tester för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som indikerar akut eller kronisk infektion.
14. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner (till exempel inaktiverade influensavacciner).
15. Behov av antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister. Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet hos den centrala venåtkomstanordningen eller förhindrande av djup ventrombos är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet.
16. Bevis på otillräcklig sårläkning (inklusive dehiscens av kraniotomiärret).
17. Grad ≥ 3 blödning inom 4 veckor efter patientregistrering.
18. Något av följande under de senaste 12 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypassgraft, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, LVEF mindre än LLN, kliniskt signifikant perikardiell utgjutning, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack.
19. Något av följande under de senaste 6 månaderna: djup ventrombos eller symtomatisk lungemboli.
20. Bevis på tumörinblandning av myokardiet eller hjärtsäcken eller tumörtrombus som sträcker sig till hjärtat.
21. Aktuell användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel eller livsmedel som är kända starka CYP3A4/5-hämmare, inklusive administrering av dem inom 10 dagar före patientinskrivning (t.ex. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterade citrusfrukter [t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos) ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleanaptomycin, mibefradil)., och konivaptan. Lokal användning av dessa mediciner (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten.
22. Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka CYP3A4/5-inducerare, inklusive administrering av dem 10 dagar före patientinskrivning (t.ex. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesört).
23. Gravida kvinnliga patienter, ammande kvinnliga patienter.
24. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerad astma och pneumonit eller psykiatriskt tillstånd, inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.