Klinische Studie zur Kombination von Avelumab und Axitinib zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (GliAvAx)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose:

   • Histologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen Glioms Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (Glioblastom oder Gliosarkom);
   • Dokumentation eines rezidivierenden (oder progressiven gemäß RNAO-Kriterien) Glioblastoms nach vorheriger Behandlung mit Operation (Resektion oder Biopsie), Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie;
   • Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock oder 15 ungefärbte Objektträger (mindestens 10) aus einem archivierten FFPE-Tumorgewebeblock sind erforderlich.
   • Vorhandensein einer messbaren Tumorläsion, die durch eine Gadolinium-Verstärkung im T1-MRT des Gehirns (mit einem kürzesten Durchmesser von > 5 mm) und eine verstärkte Aufnahme der Läsion in das normale Gehirn in der FET-PET-Bildgebung des Gehirns gekennzeichnet ist;
   • Wenn das erste Wiederauftreten von GBM durch MRT dokumentiert wird, ist ein Intervall von mindestens 12 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie erforderlich, es sei denn, es gibt entweder: i) eine histopathologische Bestätigung eines rezidivierenden Tumors oder ii) eine neue Verstärkung im MRT außerhalb der Strahlentherapie Behandlungsfeld.
   • Ein Intervall von > 28 Tagen und vollständige Genesung (d. h. keine anhaltenden Sicherheitsprobleme) von der chirurgischen Resektion und ein Intervall von > 4 Wochen nach der letzten Verabreichung einer anderen Behandlung des Glioblastoms.
2. Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein gesetzlich zulässiger Vertreter, wie von den örtlichen Richtlinien/Praktiken zugelassen) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
3. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
7. Kein Hinweis auf eine vorbestehende unkontrollierte Hypertonie, dokumentiert durch 2 Basislinien-Blutdruckmessungen (BP), die im Abstand von mindestens 1 Stunde durchgeführt wurden. Die systolischen BD-Ausgangswerte müssen ≤ 140 mm Hg und die diastolischen BD-Ausgangswerte müssen ≤ 90 mm Hg betragen. Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.

8. Angemessene Knochenmarkfunktion, einschließlich:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 oder ≥ 1,5 x 109/l;
   2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 oder ≥ 100 x 109/l;
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein).

9. Ausreichende Nierenfunktion, einschließlich:

   1. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault (CG)-Gleichung;
   2. Protein im Urin <2+ durch Urinteststreifen. Wenn der Teststreifen ≥ 2+ ist, dann 24-Stunden-Protein im Urin < 2 g pro 24 Stunden.

10. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

    1. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    2. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ.
12. Männliche gebärfähige Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter mit Risiko für eine Schwangerschaft müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Eine der folgenden vorherigen Krebstherapien:

   • Vorherige Immuntherapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen;
   • Vorherige Therapie mit Axitinib sowie alle vorherigen Therapien mit anderen VEGF-Signalweg-Inhibitoren (einschließlich Bevacizumab).
2. Teilnahme an anderen therapeutischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die aktuelle Studie.
3. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie NCI CTCAE v4.03 Grad > 1; jedoch ist eine sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 akzeptabel.
4. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, mit Ausnahme einer Steroidbehandlung, die zur Linderung von Glioblastom-assoziierten neurologischen Symptomen und intranasalen, inhalierten, topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) erforderlich ist;
5. Keine Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) während und mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von Axitinib;
6. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad > 3), Anaphylaxie in der Vorgeschichte.
7. Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Komponenten in ihren Formulierungen.
8. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für Behandlungsinterventionen (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration).
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.

10. Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

    • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
    • Erfordernis einer intravenösen Ernährung;
    • Vorherige chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich totaler Magenresektion;
    • Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten;
    • Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, nachgewiesen durch klinisch signifikantes Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie;
    • Malabsorptionssyndrome.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Diagnose einer früheren Immunschwäche oder einer Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, oder einer bekannten Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
13. Jeder Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
14. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studienphase ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe).
15. Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
16. Hinweise auf unzureichende Wundheilung (einschließlich Dehiszenz der Kraniotomienarbe).
17. Blutungen Grad ≥ 3 innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme des Patienten.
18. Einer der folgenden Fälle in den vorangegangenen 12 Monaten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, LVEF kleiner als LLN, klinisch signifikanter Perikarderguss, zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke.
19. Eines der folgenden in den letzten 6 Monaten: tiefe Venenthrombose oder symptomatische Lungenembolie.
20. Nachweis einer Tumorbeteiligung des Myokards oder Perikards oder Tumorthrombus bis zum Herzen.
21. Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der Patientenaufnahme (z. B. Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte [z ], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2%ige Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
22. Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung 10 Tage vor der Patientenaufnahme (z. B. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut).
23. Schwangere Patientinnen, stillende Patientinnen.
24. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, unkontrolliertes Asthma und Pneumonitis oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können oder Verabreichung des Prüfpräparats oder kann die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.