Essai clinique sur l'association d'avelumab et d'axitinib pour le traitement des patients atteints de glioblastome récurrent (GliAvAx)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic:

   • Diagnostic histologiquement confirmé de gliome malin de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé (glioblastome ou gliosarcome);
   • Documentation d'un glioblastome récurrent (ou progressif selon les critères de la RNAO) après un traitement antérieur par chirurgie (résection ou biopsie), radiothérapie et chimiothérapie au témozolomide ;
   • Un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou 15 lames non colorées (10 minimum) obtenues à partir d'un bloc de tissu tumoral FFPE d'archives seront nécessaires.
   • Présence d'une lésion tumorale mesurable qui se caractérise par une amélioration du gadolinium sur l'IRM T1 du cerveau (avec un diamètre le plus court de> 5 mm) et une lésion améliorée par rapport à l'absorption cérébrale normale sur l'imagerie FET-PET du cerveau ;
   • Si la première récidive du GBM est documentée par IRM, un intervalle d'au moins 12 semaines après la fin de la radiothérapie antérieure est nécessaire, sauf en cas : i) de confirmation histopathologique de la tumeur récurrente, ou ii) de nouveau rehaussement à l'IRM en dehors de la radiothérapie champ de traitement.
   • Un intervalle de > 28 jours et une récupération complète (c'est-à-dire, aucun problème de sécurité en cours) après une résection chirurgicale et un intervalle de > 4 semaines après la dernière administration de tout autre traitement pour le glioblastome.
2. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le patient (ou un représentant légalement acceptable, comme le permettent les directives / pratiques locales) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
3. Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
6. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
7. Aucune preuve d'hypertension non contrôlée préexistante, comme documenté par 2 lectures de pression artérielle (TA) de base prises à au moins 1 heure d'intervalle. Les lectures de PA systolique de base doivent être ≤ 140 mm Hg et les lectures de PA diastolique de base doivent être ≤ 90 mm Hg. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée.

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ou ≥ 1,5 x 109/L ;
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ou ≥ 100 x 109/L ;
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé).

9. Fonction rénale adéquate, y compris :

   1. Clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (CG) ;
   2. Protéine urinaire <2+ par bandelette urinaire. Si la bandelette est ≥ 2+, alors protéines urinaires sur 24 heures < 2 g par 24 heures.

10. Fonction hépatique adéquate, y compris :

    1. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
    2. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN.
11. Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage.
12. Les patients masculins capables d'engendrer des enfants et les patientes en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement assigné.

Critère d'exclusion:

1. L'un des traitements anticancéreux antérieurs suivants :

   • Immunothérapie antérieure avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire ;
   • Traitement antérieur par axitinib ainsi que tout traitement antérieur par d'autres inhibiteurs de la voie du VEGF (y compris le bevacizumab).
2. Participation à d'autres études thérapeutiques dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude en cours.
3. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur NCI CTCAE v4.03 Grade > 1 ; cependant, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 est acceptable.
4. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription, à l'exception du traitement stéroïdien nécessaire pour pallier les symptômes neurologiques associés au glioblastome et les stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou les injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
5. Aucun traitement par antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) pendant et au moins 14 jours avant l'administration d'axitinib ;
6. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade > 3), tout antécédent d'anaphylaxie.
7. Hypersensibilité antérieure connue ou suspectée aux médicaments à l'étude ou à tout composant de leurs formulations.
8. Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, ou d'un cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou inférieur) sous surveillance sans plan d'intervention thérapeutique (p. ex. chirurgie, radiothérapie ou castration).
9. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

10. Anomalies gastro-intestinales, y compris :

    • Incapacité à prendre des médicaments par voie orale ;
    • Nécessité d'une alimentation intraveineuse ;
    • Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale ;
    • Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ;
    • Saignement gastro-intestinal actif, non lié au cancer, mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna cliniquement significatif au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ;
    • Syndromes de malabsorption.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Diagnostic d'une immunodéficience antérieure ou d'une greffe d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou d'une maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
13. Tout test de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
14. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant l'essai est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés).
15. Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale. Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité du dispositif d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'usage thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.
16. Preuve d'une cicatrisation inadéquate de la plaie (y compris la déhiscence de la cicatrice de craniotomie).
17. Hémorragie de grade ≥ 3 dans les 4 semaines suivant l'inscription du patient.
18. L'un des événements suivants au cours des 12 derniers mois : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, FEVG inférieure à LLN, épanchement péricardique cliniquement significatif, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire.
19. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire symptomatique.
20. Preuve d'atteinte tumorale du myocarde ou du péricarde ou d'un thrombus tumoral s'étendant jusqu'au cœur.
21. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments ou des aliments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours précédant l'inscription du patient (par exemple, jus de pamplemousse ou agrumes apparentés au pamplemousse/pamplemousse [par exemple, oranges de Séville, pomelos ], kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil et conivaptan). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée.
22. Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours précédant l'inscription du patient (p. ex., phénobarbital, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, clévidipine, millepertuis).
23. Patientes enceintes, patientes allaitantes.
24. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie inflammatoire de l'intestin, l'asthme non contrôlé et la pneumonite ou l'état psychiatrique, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou l'administration de produits expérimentaux ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.